Вирус папилломы человека как фактор риска канцерогенеза

Вирусы папилломы человека (ВПЧ), инфицирующие эпителиальные клетки, вызывают различные поражения кожи и слизистых, которые могут быть как общими и в большинстве случаев определяющими косметические проблемы в варианте бородавчатых разрастаний, так и представлять серьезную угрозу здоровью человека при развитии неоплазии или рака.

Эпидемиология и патогенез

Доказательства роли вируса папилломы человека в развитии рака продолжаются. Последовательная и целостная картина эпидемиологии и патогенеза инфекций ВПЧ, сложившаяся в течение последних двух десятилетий, более четко представляется в отношении женщин. ВПЧ-инфекцию у них продолжают обнаруживать в 40%, 70% и более 90% случаев рака вульвы, влагалища и шейки матки соответственно. Снижение заболеваемости за последнее десятилетие отмечено только в странах, внедривших Паппрограммы мазка.

В последнее время отмечается значительный рост заболеваемости ВПЧ не только среди женщин, но и у мужчин. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что большинство генитальных инфекций ВПЧ у мужчин протекает бессимптомно и инаппарантно (unapparent). Наиболее часто обнаруживаемым типом вируса является ВПЧ-16. Распространенность других типов ВПЧ у мужчин ниже, чем у женщин, и само заболевание имеет более короткую продолжительность. Распространенность рака половых органов у мужчин составляет около 50% случаев из числа длительно страдающих ВПЧ-инфекцией. В 85% случаев анального рака он является ВПЧ положительным. Частота случаев, связанных с ВПЧ-16 (HPV-16) типа, рака полости рта и ротоглотки увеличивается из года в год, составляя на настоящий период 25% и 35% соответственно.

Известно около 130 различных типов ВПЧ, от 30 до 40 из которых играют важную роль в развитии урогенитальной патологии, в связи с тем, что именно среди них чаще всего и определяются высокого онкогенного риска ДНК ВПЧ, обнаруживаемые почти во всех случаях рака шейки матки (>99,7%), связанные с присутствием, в основном, ВПЧ 16, 18, 45 и 31 типов. Они относятся к наиболее опасной альфа-группе. Вирусы альфа-группы чаще всего поражают шейку матки и приводят к раку. Так же к высокой степени онкогенности относят 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 и 82 типы вируса, которые стали регистрироваться все чаще и одновременно с 16 и 18 типами. Клетки, инфицированные ВПЧ, в особенности несколькими типами одновременно, имеют значимо более высокий риск приобретения ими свойств мутации и их накопления, что и является причиной злокачественного перерождения и возникновения рака.

Эпителиотропность, контагиозность, онкогенность, рецидивирование и персистирование являются основными особенностями ВПЧ-инфекции.

Из вариантов течения инфекционного процесса принято различать: транзиторный, латентный и персистирующий.

Вирусные геномы после своего проникновения в течение некоторого промежутка времени находятся в базальном слое, а затем инфицированные клетки начинают двигаться в направлении эпителиальной поверхности. Наиболее благоприятным исходом является элиминация вируса, которая в течение 1 года, как правило, наступает в 70% случаев, а в течение последующих двух лет достигает 90%. У оставшихся 10% носителей вируса регистрируется более или менее длительная стабилизация процесса, продолжающаяся от 2 до 5 лет, которая завершается либо интенсивным ростом, вызывающим необходимость радикального вмешательства, либо внутриэпителиальными изменениями, приводящими в дальнейшем к озлокачествлению. Прогрессия ВПЧ-инфекции высокого онкогенного риска в рак происходит в сроки, как правило, достаточно длительные (от 5 до 30 лет), однако данный процесс может протекать почти молниеносно и реализовываться в течение одного года. Концентрируясь на центральной роли ВПЧ в формировании канцерогенеза, эти этапы его развития следует иметь в виду.

Диагностика

Диагностика ВПЧ-инфекции многоплановая. Она проводится на основании: клинико-визуального рутинного исследования с проведением теста с 3-5% уксусной кислотой или раствором Люголя; цитологического метода с исследованием мазков по Папаниколау или их окрашиванием по Романовскому-Гимза; гистологического исследования биоптатов; кольпоскопии (исследования, позволяющего оценить размеры и локализацию поражения и исключить инвазивный рак); определения антител к ВПЧ (с целью прогнозирования клинического исхода патологических изменений) и молекулярно-генетических методов диагностики с определением генома вируса папилломы человека и типированием онкогенных и неонкогенных типов возбудителей методами ПЦР-диагностики, Real-Time ПЦР; Digene test-метода, позволяющего определить вирусную нагрузку, имеющего несомненные преимущества, так как при этом возможно выявление 13 высокоонкогенных типов ВПЧ, а также определение клинически значимой концентрации ДНК в ткани, которая может служить прогностическим критерием развития заболевания и определить тактику ведения пациентов в каждой конкретной ситуации. Знание о наличии мизерных количеств ДНК ВПЧ, полученное методом ПЦР, сегодня не совсем достаточно для клинической практики. В 70% при этом вирусоносительство разрешается спонтанно, и сделать прогноз в отношении течения ПВИ на основе ПЦР невозможно; TruScreen – спектральной оптической цифровой диагностики, позволяющей выявить изменение свойств пораженной ткани; MediScan – компьютерной системы обработки клинических данных в сопоставлении с заложенной базой данных; CerviScreen – набора для самостоятельной диагностики ВПЧ.

Манифестация генитальной ВПЧинфекции сопровождается появлением генитальных бородавок. Отсутствие клинических и гистологических признаков инфекции при выявлении ДНК ВПЧ свидетельствует о латентной инфекции. Субклиническая форма выявляется с помощью пробы с уксусной кислотой и проявляется мелкими плоскими бородавками или устанавливается на основании гистологического исследования. Большинство случаев рака шейки матки возникает в области шейки матки, в зоне наиболее активной трансформации эпителия, где ВПЧ находит возможности длительного пребывания. При длительной его персистенции в этой локализации имеется высокий риск (примерно 65-кратный) развития рака шейки матки. Риск еще выше (130 - 300 кратный) у женщин старше 30 лет, в случае инфицирования типами вируса в варианте 16 и 18 или их комбинацией. Различают два уровня внутриэпителиального поражения: низкой степени выраженности (LSIL – low grade squamous intraepithelial lesion), которое определялось ранее как CINI (цервикальная интраэпителиальная неоплазия слабо выраженная) и высокой степени выраженности – HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion), соответствующее CINI II. Достижению HSIL способствует неконтролируемая экспрессия вирусных генов с невозможностью завершения нормального жизненного цикла вируса. 

Условиями для ВПЧ канцерогенеза является, прежде всего, активный синтез ими онкогенов Е6 и Е7, которые проявляют свой эффект через формирование комплексов со специфическими белками р53 и рRb. При этом, если белок E6 способствует в основном опосредованной деградации р53 и препятствует нормальному ремонту случайных мутаций в клеточном геноме, то белок E7 супрессирует действие интерферонов, стимулирует мутацию и пролиферацию клеток и является важным фактором канцерогенеза. Важны и процессы индукции конверсии эстрадиола в 16-α-гидроксистерон, а также множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке. Важными для выявления состояний предрака и рака шейки матки являются биомаркеры Р16 iINK 4a. Следует иметь в виду, что персистирующее течение при наличии цервицита чаще завершается развитием атипических, определяемых кольпоскопически изменений шейки матки.

Рак, как правило, возникает у людей, которые не в состоянии справиться с инфекцией, и при этом сохраняется экспрессия онкогенов в течение многих лет или десятилетий. У большинства лиц иммунный статус, перенастраиваясь, приводит к элиминации вируса или значимому снижению его содержания и повреждающего потенциала и лишь его бессимптомному присутствию в базальных клетках. 

Кроме персистирующей ВПЧинфекции, важную роль в генезе рака шейки матки имеют: раннее начало половой жизни; наличие большого числа и частая смена половых партнеров; присутствие других инфекций, передаваемых половым путем; активное и пассивное курение (повышает частоту рака шейки матки в 2,5 раза); иммунодефицитные состояния; длительный прием высокодозированных пероральных контрацептивов.

Терапия

Из методов лечения применяются: деструктивные технологии; цитотоксические препараты; иммунологические и комбинированные. В большинстве случаев бывает достаточно применения методов деструкции: криодеструкции, электрокоагуляции, лечения лучами лазера или фотодинамической терапии. Важно сделать акцент на дифференцированной терапии пациентов, поскольку присутствие нескольких типов ВПЧ высоко коррелирует с устойчивостью вируса к деструктивным методам терапии. Параллельно с деструктивными технологиями рационально использование противовирусных препаратов (Панавир).

Целесообразность включения их в план лечения неоднократно доказана практикой и широко представлена в литературе.

Учитывая, что иммунный статус играет существенную роль в надзоре за ВПЧ-инфекцией, и именно он либо способствует спонтанному регрессу, который и имеет место в 90% случаев, либо – персистенции вируса, его контроль с назначением в случае необходимости иммунокорригирующих препаратов в виде препаратов интерферона (Генферона) или его индукторов достаточно актуально. Интерферон, наряду с иммуностимулирующими свойствами, обладает антивирусными и антипролиферативными свойствами, а также способностью к уничтожению клеток с измененной антигенной структурой. Генферон – уникальный препарат, полученный в результате многолетних исследований российских ученых Центра Инженерной Иммунологии. Он представляет собой комбинацию рекомбинантного человеческого интерферона альфа, таурина и бензокаина, препарат выпускается в виде вагинальных и ректальных суппозиториев. Лекарственная форма в виде суппозиториев позволяет интерферону действовать местно, способствуя элиминации возбудителя. Всасываясь через слизистую оболочку, интерферон поступает в окружающие ткани, в лимфатическую систему, обеспечивая системное действие. Аминокислота таурин потенцирует биологический эффект интерферона за счет выраженных антиоксидантных свойств, повышает способность к регенерации поврежденных тканей.

Профилактикой развития рака является раннее выявление ВПЧинфекций, качественное комплексное лечение пациентов и тщательный мониторинг процесса излеченности.