Оценка эффективности оптоэлектронного устройства для скрининга шейки матки в сравнении с цитологией и тестированием на ДНК ВПЧ

Аннотация

Цель: Оценка оптоэлектронного устройства  скрининга (OESD) для выявления очагов цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 2+ по сравнению с жидкостной цитологией (LBC) и тестированием на ДНК ВПЧ высокого риска (врВПЧ). Методы: Всего 506 женщин, получивших направление на скрининг в связи с аномальной цитологией шейки матки или положительным тестом на ВПЧ высокого риска, прошли обследование с помощью OESD, LBC и тестов на врВПЧ прошли кольпоскопию в четырех клиниках в Новом Южном Уэльсе, Австралия. В ходе ретроспективного анализа были представлены  результаты сравнения с золотым стандартом кольпоскопии и, при необходимости, биопсии. Рассчитаны чувствительность, специфичность, площадь под кривыми рабочей характеристики приемника (ROC) и различия с использованием критериев МакНемара. Доступными для сравнения стали результаты 474 пациентов. Результаты: Чувствительность при выявлении очагов CIN II+ для OESD, LBC и врВПЧ составила 0,72, 0,81 и 0,88, а специфичность – 0,71, 0,95 и 0,76 соответственно. Скорректированная с учетом возраста и предшествующего лечения площадь под кривой ROC для OESD составила 0,83, для LBC – 0,94 и для теста на врВПЧ – 0,89. Критерии МакНемара не показали существенных различий в чувствительности между OESD и LBC (p = 0,26), а также существенных различий в специфичности между OESD и тестированием на врВПЧ (p = 1,0) среди пациентов, ранее не проходивших лечения. Выводы: Оптоэлектронное скрининговое устройство продемонстрировало чувствительность, сравнимую с высококачественным цитологическим обследованием, проводимым в клинических условиях. Специфичность сравнима с тестированием на врВПЧ в условиях, приближенных к первичному скринингу. Преимуществами OESD являются немедленный результат и простота использования без необходимости лабораторного оборудования. Это устройство потенциально может стать важным инструментом в профилактике рака шейки матки, особенно в развивающихся странах и странах с ограниченными ресурсами.

Введение

Рак шейки матки является третьим наиболее распространенным видом рака у женщин во всем мире – ежегодно регистрируется около 570 000 новых случаев. В развивающихся странах, где выявляется более 85% новых случаев рака шейки матки, это второй по распространенности рак среди женщин после рака молочной железы. Основной причиной рака шейки матки считается персистирующая инфекция папилломавируса  человека высокого риска (врВПЧ) в шейке матки. Раку шейки матки предшествуют предраковые заболевания, что открывает большие возможности для их скрининга  и раннего лечения, а это, в свою очередь,  ведет к снижению заболеваемости и смертности от рака шейки матки. В развитых странах внедрение организованных программ скрининга на основе эксфолиативной цитологии привело к заметному снижению заболеваемости раком шейки матки. Кроме того, усовершенствованные программы скрининга с тестированием на врВПЧ и программы вакцинации против ВПЧ, ведущие к снижению частоты предраковых поражений шейки матки высокой степени предполагают, что уровень заболеваемости будет снижаться и дальше.

В странах с низким и средним уровнем дохода (LMIC) успешное внедрение организованного скрининга шейки матки часто становится невозможным из-за отсутствия финансовой поддержки и должным образом подготовленных цитологов, а также плохих лабораторий и служб поддержки программы. До тех пор, пока не появится профилактическая вакцина против ВПЧ, действующая на все типы врВПЧ, потребность в скрининге и лечении предраковых поражений шейки матки будет сохраняться. Альтернативные виды скрининга шейки матки, которые проще реализуются, приемлемы для женщин и экономичны, все еще находятся в стадии изучения. К одной из таких альтернатив относится оптоэлектронное устройство, работающее в режиме реального времени. Такие портативные устройства используют электрические и оптические сигналы для выявления нормы или патологии в ткани шейки матки.

Они обеспечивают немедленный результат без необходимости использования лабораторного оборудования или квалифицированных цитологов. В более ранних исследованиях сообщалось, что оптоэлектронные устройства, работающие в режиме реального времени, безопасны и приемлемы.

В этом ретроспективном исследовании мы оценили эффективность оптоэлектронного устройства для скрининга шейки матки TruScreen как единственного метода скрининга для выявления интраэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN 2+). Проведено сравнение его результатов с результатами жидкостной цитологии (LBC) и тестирования на ДНК ВПЧ высокого риска у одних тех же женщин при условии выполнения кольпоскопии и гистологии, выполненной под кольпоскопической навигацией. Оценены чувствительность и специфичность, а также зарегистрированы и оценены все неблагоприятные эффекты оптоэлектронного скринингового устройства.

Материалы и методы

С июня по декабрь 2017 года женщины    с выявленными отклонениями в мазке Папаниколау, обратившиеся в клиники Королевского госпиталя (RHW) в Сиднее, в Оринджскую медицинскую службу аборигенов (OAMS) в Ориндже, в Тоттенхэмскую многопрофильную больницу (TMH) в Тоттенхэме и Медицинскую службу аборигенов Пия X (PXAMS) в Мори, находящиеся в Новом Южном Уэльсе в  Австралии  для проведения  кольпоскопии согласились пройти обследование с помощью оптоэлектронного устройства для скрининга шейки матки TruScreen в рамках оценки его клинических характеристик. Этот скрининг проводился в дополнение к стандартному тестированию на врВПЧ и LBC, а также кольпоскопическому обследованию.

Участие могли принимать женщины старше 18 лет, давшие согласие на дополнительную процедуру. Критериями исключения были текущий менструальный период, текущая или недавняя беременность (4 месяца после родов), мазок Папаниколау в течение 6 недель, хирургическое лечение шейки матки в течение последних 3 месяцев, предыдущее облучение малого  таза, химиотерапия в течение предыдущих 5 недель, клинические проявления острой или подострой инфекции шейки матки, фотосенсибилизация или  предшествующая гистерэктомия.

Все женщины сначала прошли скрининг с использованием портативного устройства TruScreen, после чего был взят образец для LBC и тестирование на врВПЧ. Затем всем женщинам было проведено кольпоскопическое исследование опытным кольпоскопистом и биопсия патологических участков.

Результаты, полученные устройством TruScreen, были доступны сразу и классифицированы как нормальные (нормальный плоский эпителий, цилиндрический эпителий, физиологическая метаплазия или латентные изменения, связанные с ВПЧ) или аномальные (CIN I-III, инвазивный рак). Все образцы для жидкостной цитологии и гистологии были обработаны в отделении анатомической патологии Лабораторной службы Юго-Восточной области (SEAL) в больнице Принца Уэльского, Сидней. Образцы для LBC были классифицированы в соответствии с австралийской модифицированной системой Bethesda [19]. Результаты биопсии были классифицированы как нормальные, CIN I, CIN II, CIN III, AIS и инвазивная карцинома (плоскоклеточная, аденосквамозная, аденокарцинома).

Образцы были проверены на наличие ДНК ВПЧ высокого риска с использованием Cobas HPV Assay (Roche Cobas 4800) и классифицированы как ВПЧ-отрицательные, ВПЧ-16-положительные, ВПЧ-18-положительные, ВПЧ-положительные «другие». Результаты обследования устройством TruScreen были известны только команде, присутствовавшей при клиническом осмотре. Регистрировались все осложнения или неблагоприятные исходы.

Оптоэлектронное устройство TruScreen измеряет физические свойства ткани. Сравнивая характеристики исследуемой ткани с поведением известных типов тканей, устройство может классифицировать ее. Таким способом можно выявить предраковые и раковые изменения шейки матки. Используются два типа физических измерений – оптические и электрические.

Устройство состоит из ручного зонда с беспроводной индукционной зарядной подставкой. Длина устройства от основания до наконечника примерно 37 см (Рис. 1, 2, 3). Часть зонда, которая входит во влагалище, имеет длину 120 мм и диаметр наконечника примерно 5 мм. Система включает в себя одноразовый датчик (SUS) в оболочке, закрывающей зонд и увеличивающей диаметр наконечника приблизительно до 6,5 мм.


Рис. 1. Портативное устройство TruScreen ultra

Рис. 2. Схема зондирования из руководства по эксплуатации TruScreen

Зондирование внешней области эктоцервикса следует начинать с точки 1 с левой стороны и продолжать в горизонтальном направлении слева направо. Пройдите два ряда, чтобы обеспечить полное покрытие передней части эктоцервикса.


Рис. 3. Задняя часть эктоцервикса должна обследоваться в том же горизонтальном направлении слева направо, как показано выше.

Наконечник зонда исследует ткань, периодически воздействуя на нее низкими уровнями оптической и электрической энергии. Реакция ткани шейки матки интерпретируется в режиме реального времени за счет автоматического сравнения с сохраненным в цифровом виде каталогом образцов тканей. Устройство измеряет кривые прямого и отраженного света, диффузного отражения  и затухания электрических волн от  тканей шейки матки. Оно оценивает реакцию поверхностных эпителиальных клеток, а также выявляет изменения в эпителиальном базальном слое и стромальных клетках. Эти изменения включают увеличенные клеточные ядра, повышенную плотность цитоплазмы, усиленное кровообращение и изменения в кровеносных сосудах, а также изменения, возникающие при опухолевых поражениях.

Устройство питается от ионно-литиевой батареи безопасной для  пациента  и подает несколько электрических импульсов длительностью в миллисекунды. На одно «наблюдение» подается 27 импульсов, в секунду производится 14 «наблюдений». Эти импульсы очень слабой энергии находятся ниже нормальных порогов чувствительности.

Оптические измерения работают в видимом и ближнем инфракрасном спектре. Светоизлучающие диоды имеют выходную мощность в диапазоне 20-200 мкВт. Интенсивность света намного ниже, чем у кольпоскопа. Четыре светодиода используются для излучения света с тремя дискретными длинами волн: зеленый 520 ± 10 нм, ближний и дальний красный 660 ± 10 нм и инфракрасный 936 ± 15 нм. На одно «наблюдение» светодиоды работают примерно одну сотую секунды, и в секунду выполняется примерно 14 «наблюдений».

Алгоритм идентификации тканей представляет собой экспертную систему сопоставления с образцом. Окончательный результат является результатом работы алгоритма на трех уровнях – уровне «наблюдения», уровне «точки» и уровне общего результата скрининга пациента. При каждом «наблюдении» измеряется около 70 оптических и электрических параметров.

«Точка» определяется как серия «наблюдений», сделанных наконечником устройства TruScreen в одном месте на шейке матки. По информации с экрана аппарата оператор перемещает кончик зонда TruScreen вокруг эктоцервикса, вывернутой части эндоцервикса и дистального эндоцервикального канала (Рис. 2, 3). Для покрытия всего плоскоклеточно-цилиндрического соединения каждого пациента требуется минимум 15 точек. Во время каждого обследования аппарат может выполнить измерения не более 32 точек. Только после измерения минимум 15 точек оператор сможет завершить обследование и разрешить обработку данных с помощью алгоритма на уровне пациента. Аппарат TruScreen является экспертной системой, и, как и во всех экспертных системах, алгоритм распознавания необходимо «обучить». 

Результаты

Участвовало всего 506 женщин. Из этих пациенток 498 были успешно обследованы с помощью оптоэлектронного устройства, никаких побочных эффектов не возникло. У 8 пациенток оптико-электронное исследование было неудачным из-за перезагрузки прибора при первой попытке скрининга. В общей сложности 23 пациентки были исключены по следующим причинам: 9 пациенток дважды проходили обследование, 10 пациенток проходили обследование в течение трех месяцев после лечения/пункционной биопсии, 3 пациентки проходили обследование менее чем через четыре месяца после родов и у 1 пациентки было выявлено тяжелое течение острого  цервицита.

Из последних 475 пациенток 246 получили направление в связи с первым аномальным мазком Папаниколау, а 229 проходили кольпоскопическое обследование в связи с предшествующим лечением CIN. 393 пациентки были из RHW, 44 из PXAMS, 28 из OAMS и 2 из TMH. Средний возраст составил 37,9 лет в диапазоне от 19 до 82 лет, стандартное отклонение 11,5 лет. В отношении оптоэлектронного устройства и тестирования на врВПЧ было доступно 475 результатов для сравнения с золотым стандартом, в то время как для LBC было доступно 474 результата.

Гистология кольпоскопически направленных биопсий была следующей: изменения ВПЧ n = 35, CIN I n = 28, CIN II n = 25, CIN III n = 48, микроинвазивная плоскоклеточная карцинома n = 3 и аденокарцинома in situ n = 1. См. блок-схему на Рис. 4.


Рис. 4. Блок-схема

Используя результаты гистологии, полученные под кольпоскопической навигацией в качестве золотого стандарта, общая чувствительность оптоэлектронного устройства, LBC и тестирования на ВПЧ при обнаружении очагов CIN II+ составила 0,72, 0,81 и 0,88 соответственно; специфичность составила 0,71, 0,95 и 0,76 соответственно (Таблица 1).

Таблица 1. Чувствительность и специфичность различных методов скрининга – в целом, без предшествующего лечения, после предшествующего лечения.


Результаты для пациенток без предшествующего лечения, которые более точно приближены к чувствительности первичного скрининга, составили 0,71 для TruScreen, 0,82 для LBC и 0,88 для ВПЧ, а специфичность составила 0,72, 0,93 и 0,70 соответственно.

Для повторного скрининга чувствительность составила 0,80 для TruScreen, 0,70 для LBC и 0,90 для теста на ВПЧ, а специфичность 0,70, 0,97 и 0,82 соответственно.

Место проведения скрининга, специалист , проводивший скрининг, и его опыт, существенно не влияли на результат обследования TruScreen (результаты не показаны).

Нескорректированная площадь под кривыми ROC составила 0,71 для TruScreen, 0,82 для тестирования на ВПЧ и 0,88 для LBC; скорректированная по возрасту площадь под кривыми ROC составила 0,74, 0,85 и 0,91 соответственно. Площадь под кривой ROC с поправкой на возраст и предшествующее лечение составила 0,83, 0,89 и 0,94 соответственно. См. Рис. 5 для кривых ROC, скорректированных по возрасту и предыдущему лечению.

Критерий различий МакНемара не показал статистически значимых различий для обнаружения очагов CIN II+ между чувствительностью TruScreen и LBC, p = 0,26, но показал, что LBC значительно более специфична. Эти результаты были одинаковыми в целом, у тех, кто ранее не лечился, и у тех, кто ранее лечился. Тест на ВПЧ был более чувствителен, чем обследование TruScreen, в целом и у тех, кто ранее не лечился, и был столь же специфичен у тех, кто ранее не лечился (p = 1,0). Подробнее см. в Таблице 2.


Рис. 5. Скорректированные по возрасту и предыдущему лечению комбинированные кривые ROC для сравнения различных методов скрининга.

Таблица 2. Критерий различий МакНемара между методами скрининга шейки матки (значение р) в целом, без предшествующего лечения, после предшествующего лечения.

Обсуждение

В этом исследовании мы оценили эффективность оптоэлектронного устройства TruScreen в условиях исследования для обнаружения поражений шейки матки CIN 2+ с использованием золотого стандарта гистологии, полученной под кольпоскопической навигацией.

Эффективность TruScreen сравнивали с LBC и тестированием на ДНК ВПЧ высокого риска. Все пациентки дали согласие на использование оптоэлектронного скринингового устройства. Скрининг хорошо переносился, о побочных эффектах не сообщалось. Положительное впечатление на пациентов  оказали немедленные результаты.

Чувствительность обнаружения поражений CIN 2+ с помощью TruScreen в общей группе составила 0,71, что сравнимо с результатами чувствительности, описанными в более ранних исследованиях оптоэлектронных устройств Singer et al. [18] 0,70 и Lee 

В индонезийском исследовании чувствительность составила 0,76 [22]. Оба этих исследования включали чувствительность для всех CIN и не классифицировали их результаты на выявление поражений CIN 2+. Ozgu et al. [23] и Pruski et al. [24] сообщили о чувствительности оптоэлектронного устройства TruScreen 0,86 и 0,90.

На чувствительность оптоэлектронного скрининга может влиять невозможность обнаружения очень маленьких поражений или исключительно эндоцервикальных поражений. Для повышения чувствительности можно использовать оптоэлектронные устройства в сочетании с цитологией, как описано Rahmadhany [22] и Singer [18]. В этих исследованиях чувствительность значительно увеличилась до 92,8%. Однако,  сочетание оптоэлектронного скрининга с цитологией сводит на нет основные преимущества низкой стоимости и немедленной доступности результата.

В нашем исследовании специфичность TruScreen «в целом» составила 0,71, что сравнимо с совокупной специфичностью 0,69, описанной Yang et al. [21]. Специфичность TruScreen также была сравнима со значением 0,76, полученным в этом исследовании при тестировании на врВПЧ, но оба результата оказались меньше значения 0,94, полученного с помощью жидкостной цитологии. Последствием более низкой специфичности является более высокий уровень ложноположительных результатов и, следовательно, большее число направлений на дальнейшее цитологическое обследование и/или кольпоскопию + биопсию.

В этом исследовании LBC показала себя очень хорошо. К сожалению, во многих условиях LMIC использование LBC и успешное внедрение организованного цитологического скрининга рака шейки матки остаются невозможными из-за высокой стоимости, отсутствия обученных цитологов и плохой инфраструктуры лабораторий и программ [14,15]. Напротив, чувствительность оптоэлектронного устройства TruScreen оказалась сравнимой с чувствительностью, полученной с помощью LBC в идеальных клинических условиях. Специфичность TruScreen оказалась сравнимой со специфичностью тестирования на врВПЧ в группе без предшествующего лечения (критерий различий Макнемара: p = 1,0). Эта группа приближена к условиям первичного скрининга. Учитывая все это, такое устройство потенциально может стать важным инструментом в условиях первичного скрининга, особенно в развивающихся странах и странах с ограниченными ресурсами.

Существует риск пропуска эндоцервикальных поражений из-за конструкции сенсора  TruScreen, который сильно экранирует видимую поверхность шейки матки.

В поисках более объективного и воспроизводимого скрининга рака шейки матки применяется искусственный интеллект для классификации поражений шейки матки на изображениях, полученных во время кольпоскопии [25]. Hu et al. [26] провели закрытое исследование, в котором использовали анализатор изображений, выполнявший «автоматическую визуальную оценку» шейки матки в качестве метода первичного скрининга. В участвующей когорте они обнаружили превосходящую чувствительность для обнаружения CIN 2+ [26]. Потенциальная комбинация ИИ-TruScreen позволяет применять оптоэлектронный скрининг для определения местоположения поражений шейки матки в качестве помощи при кольпоскопии (Z-Scan). Это требует анализа всех точек и оповещений об обнаруженных отклонениях с указанием предполагаемой серьезности процесса. Единственным действующим применением устройства TruScreen является скрининг неоплазии шейки матки. В этом применении устройство дает «отрицательный» или «положительный» результат в отношении выявленной аномалии, что приводит к соответствующему клиническому направлению, в частности на кольпоскопию и/или лечение. В этом контексте ИИ применяется ограниченно: хотя это многообещающий способ улучшить скрининг рака шейки матки, такое же ограничение применимо и к скринингу эндоцервикальных поражений.

Выводы

Оптоэлектронное устройство TruScreen продемонстрировало чувствительность, сравнимую с высококачественным цитологическим обследованием, проводимым в клинических условиях, и специфичность, сравнимую с тестированием на врВПЧ в условиях, приближенных к первичному скринингу. Оно может стать важным инструментом в профилактике рака шейки матки, особенно в развивающихся странах и странах с ограниченными ресурсами, благодаря получению немедленных результатов, объективному и неинвазивному характеру обследования и относительной простоте управления устройством. Требуются дальнейшие исследования в полевых условиях для оценки его характеристик и эффективности в условиях первичного скрининга.

Клиники, работающие с TruScreen
Выберите город
Санкт-Петербург
Грозный
Иваново
Калининград
Камень-на-Оби
Кизляр
Новосибирск
Москва
Ростов-на-Дону
Саратов
Тюмень
Чукотка, г. Билибино
ВМА им. Кирова
Адрес: г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, лит. Ж
Телефон: +78122923263
Клиника МА-ПА
Адрес: г. Санкт-Петербург, Московский пр-т., 165м
Телефон: +78126160344
Клиника TCI
Адрес: г. Санкт-Петербург, ул. Жуковского, 18
Телефон: +78123171118
Мариинская больница
Адрес: г. Санкт-Петербург, Литейный пр., 56
Телефон: +78126050303
Многопрофильная клиника Сестрорецкая
Адрес: г. Санкт-Петербург, ул. Пограничников, 2 строение 1
Телефон: +78127048117
Поликлиника 100
Адрес: г. Санкт-Петербург, Искровский пр., 10
Телефон: +78122467341
Поликлиника 112
Адрес: г. Санкт-Петербург, ул. Академика Байкова, 25
Телефон: +78122412949
ФГБУ Женская консультация при поликлинике №9
Адрес: г. Санкт-Петербург, Большеохтинский пр., 33/3
Телефон: +78122272003
ГБУ «РКЦОЗМИР им. А. Кадыровой»
Адрес: г. Грозный, ул. С. Ш. Лорсанова, 1
Телефон: +78712222426
Лаборатория Диалаб
Адрес: г. Грозный, ул. Назарбаева д.116А
Телефон: +79389896006
Клиника эстетической медицины Европа
Адрес: г. Иваново, пер. Мархлевского, 17
Телефон: +74932415222
Клинико-диагностический центр БФУ им. И. Канта
Адрес: г. Калининград ул. 9 апреля д. 60
Телефон: +74012313339
Медицинский центр «Жива»
Адрес: г. Камень-на-Оби, ул. Ленина 72б
Телефон: +79293435822
Медицинский центр «Камбий»
Адрес: РФ, республика Дагестан, г. Кизляр, ул. Лермонтова, 62/1
Телефон: +78723930451
Многопрофильная клиника Санитас
Адрес: г. Новосибирск, ул. Вокзальная Магистраль, 16
Телефон: +73833730003
ООО «Центр диагностики ЭндоМедЛаб»
Адрес: г. Москва, ул. Новодмитровская, 5А строение 2
Телефон: +74957234497
Клиника Ниармедик
Адрес: г. Москва, ул. Сретенка, 9
Телефон: +74956171171
Клиника Ниармедик
Адрес: г. Москва, ул. Маросейка, 6-8, строение 4
Телефон: +74951269680
ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова»
Адрес: г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70
Телефон: +74994640303
Центральная поликлиника Клинической больницы № 85 ФМБА
Адрес: г. Москва, ул. Москворечье, 16
Телефон: +74997828585
Многопрофильная медицинская клиника MAJOR CLINIC
Адрес: г. Москва, ул. Международная, д.19
Телефон: +74951167037
«Клиника молекулярной коррекции»
Адрес: г. Москва, ул. Верхняя Масловка, д. 18Б, стр. 6
Телефон: +74957877888
Клиника «УРО-ПРО»
Адрес: г. Ростов-на-Дону, ул. Большая Садовая, 116
Телефон: +78632049726
Семья многопрофильных клиник «Сова»
Адрес: г. Саратов, ул. Симбирская, д. 55А
Телефон: +78452991667
Медицинский центр «Доктор Арбитайло»
Адрес: г. Тюмень, пр. Заречный, 37, к. 1
Телефон: +73452500617
МСЧ 4 ФМБА РФ
Адрес: г. Билибино, территория промплощадки Билибинской АЭС
Телефон: +78002000200