Эффективность TruScreen для выявления CIN2+

Эффективность TruScreen для выявления CIN2+

Эффективность TruScreen для выявления CIN2+ у женщин с результатами цитологического теста ThinPrep, указывающими на атипичные плоские клетки неопределенной значимости и плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени злокачественности

Цель: оценить эффективность TruScreen (TS) для выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени или выше (CIN2+) у женщин с аномальными результатами цитологического теста ThinPrep (TCT).

Методы: 466 женщин с атипичными плоскими клетками неопределенной значимости (ASCUS) и плоскоклеточным интраэпителиальным поражением низкой степени злокачественности (LSIL) были включены в исследование и прошли обследование на аппарате  TS (TruScreen), кольпоскопию и биопсию.

Результаты: по сравнению с тестом на вирус папилломы человека высокого риска (врВПЧ) для  CIN2+   значительно более высокая специфичность у TS и у комбинации TS и врВПЧ  (69,6% и 75,0% против 36,8% при  ASCUS; 59,0% и 69,9% против 30,1%  при LSIL), значительно более высокая прогностическая ценность у комбинации TS и врВПЧ (32,7% против 24,6% при ASCUS; 47,9% против 35,6% при LSIL).

Вывод: TS в сочетании с врВПЧ показал лучшие результаты в диагностике CIN2+ при  ASCUS/LSIL.

Первый проект представлен: 5 апреля 2023 г.; Принято к публикации: 16 ноября 2023 г.; Опубликовано онлайн: 6 декабря 2023 г.

Ключевые слова: ASCUS (атипичные плоские клетки неопределенной значимости) • скрининг рака шейки матки • зона трансформации шейки матки • CIN (цервикальная интраэпитальная неоплазия) • LSIL (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени злокачественности ) • TruScreen

Рак шейки матки занимает четвертое место в мире по заболеваемости и смертности среди гинекологических раков в 2020 году [1]. В Китае в 2020 году было зарегистрировано около 110 000 новых диагностированных случаев и 60 000 случаев смерти [1]. Первичная профилактика рака шейки матки с помощью вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) в последние годы не получила широкого распространения в Китае [2]. 

Поэтому скрининг рака шейки матки остается основной стратегией профилактики этого заболевания. Тестирование на ВПЧ высокого риска (врВПЧ) и цитология шейки матки по отдельности или в сочетании рекомендуются в качестве первичной стратегии скрининга шейки матки [3,4]. Тестирование на основе врВПЧ демонстрирует более высокую чувствительность по сравнению с цитологическим исследованием, но при этом  более низкую специфичность. [5,6]. И наоборот, только цитологическое исследование имеет относительно низкую чувствительность [7]. 

Даже при использовании цитологического анализа   в сочетании с выявлением  ВПЧ,  возможно пропустить  незначительные отклонения в цитологии шейки матки [3]. К незначительным   отклонениями в цитологическом анализе относят наличие  атипических плоских клеток неопределенной значимости (ASCUS) и плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени злокачественности (LSIL). 

В этих случаях неясно, следует ли в качестве следующего шага проводить кольпоскопию или оставить пациентку под динамическим наблюдением [8]. Более того, высокая стоимость анализов  на ВПЧ и строгие стандарты обеспечения качества цитологических исследований не позволили  использовать их  в рамках широкомасштабных скрининговых программ в районах с ограниченными ресурсами в Китае. 

Поэтому необходимо включить в процесс скрининга рака шейки матки быстрый и объективный скрининг-тест с меньшей стоимостью.            

Искусственный интеллект (ИИ) нашел применение в гинекологии и продемонстрировал огромный потенциал [9,10]. TruScreen (TS) - это дополнительный метод скрининга рака шейки матки на основе искусственного интеллекта. Разные ткани организма обладают разным электрическим сопротивлением. 

TS классифицирует ткани шейки матки с помощью различных биосенсоров включая,   прямой  отраженный свет, обратный  рассеянный свет и кривые электрического затухания, причем  система запрограммирована  таким образом, чтобы имитировать диагностические заключения патологоанатомов [11]. 

Сравнивая ранее собранную базу данных с данными более 1500 людей из разных географических регионов, эта система обучена различать нормальную и патологическую ткань шейки матки. Набор обучающих данных для анализа  тканей  включает поражения, проявляющие нарушениями  клеточной дифференцировки, аномальными митотическими фигурами и/или изменениями ядра [11]. Предыдущие исследования подтверждают, что ВПЧ 16/18 типа в сочетании с TS может выступать в качестве стратегии  выявления женщин с врВПЧ-положительным статусом [12,13]. 

На сегодняшний день не существует исследований, посвященных конкретно TS для женщин с результатами цитологического теста ThinPrep (TCT), указывающими на ASCUS и LSIL. TS использует комбинацию импедансных измерений (внутриклеточных и внеклеточных) и флуоресцентно-оптическую визуализацию [14]. Это интеллектуальная оптоэлектронная технология скрининга рака шейки матки и предраковых состояний  в режиме реального времени. 

Таким образом, TS обнаруживает поражения шейки матки автоматически посредством оптико-электронных изменений, основываясь на наборе данных в базе прибора. Эта технология представляет собой объективную, самотестируемую  цифровую систему, которую могут использовать врачи и средний медицинский персонал для  не инвазивного тестирования, без   необходимости инфраструктурных и ресурсных затрат, связанных с цитологическим базовым скринингом. 

ТСТ чрезвычайно полезна для оценки клеточной морфологии, однако не позволяет оценить  структурные изменения, связанные с большими участками ткани шейки матки. Более того, пациентки с невидимой линией стыка многослойного плоского неороговевающего эпителия экзоцервикса и цилиндрического эпителия эндоцервикса шейки матки (SCJ) после осмотра на кольпоскопии должны подвергаться эндоцервикальному кюретажу (ECС) [15]. 

Поэтому целью  настоящей работы было оценить  эффективность и рентабельность TS для выявления  цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN2+) или выше у женщин,  у которых результаты ТCT указывают на наличие  ASCUS и LSIL.

Методы

Дизайн исследования и популяция

Это одноцентровое  проспективное исследование проводилось в «Second Xiangya Hospital, Hunan, China» с декабря 2020 года по май 2021 года. Женщины были включены в исследование на основании результатов цитологического теста ThinPrep (TCT), указывающих на наличие ASCUS, LSIL и атипичных клеток плоского эпителия с невозможностью  исключить сильно выраженное интраэпителиальное поражение (ASC-H) в течение последних 3 месяцев. 

Критерии исключения были следующими: пациентки, которым была проведена биопсия шейки матки в течение 3 месяцев до обращения; конизация шейки матки, процедура петлевого электрохирургического иссечения или лазерное лечение в течение 6 месяцев; те, кто прошел цитологическое исследование  или тест ВПЧ в течение последних 3 недель; беременные и кормящие грудью; у кого был проведен вагинальный лаваж в течение 24 часов или введение препаратов во влагалище с лечебной целью в течение 3 дней, а также те, у кого клинически наблюдалось явное острое или подострое воспаление шейки матки или влагалища (рис. 1). 

Все участницы подписали форму информированного письменного согласия. У каждой пациентки были собраны данные о возрасте, статусе менструации, данные  цитологического исследования и результаты теста на ВПЧ. Результаты с патологиями использовались в качестве золотого стандарта диагностики.

Цитологическое исследование шейки матки

TCT (Hologic, Массачусетс, США) использовался для проведения цитологии шейки матки. Формат отчета TCT был основан на системе Bethesda по цитологии шейки матки, 2014 г. Все результаты перед публикацией проверялись двумя патологами.

Генотипирование ВПЧ 

Тест-набор Hybribio Rapid GenoArray (Hybribio, Гонконг, Китай) использовался для определения 13 типов врВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68), 6 типов низкого риска (6, 11, 42, 43, 44 и CP 8304  [81] ) и 2 вероятных типов высокого риска (53 и 66). Испытания проводились и сообщались в соответствии с инструкциями производителя. Результаты тестирования на ВПЧ записывались как врВПЧ (+) и врВПЧ (-) в зависимости от 13 типов врВПЧ.

Исследование TS

Исследование TS (TS01, TruScreen Ltd, Лондон, Великобритания) проводилось обученным врачом в кабинете кольпоскопии перед любым другим обследованием. Исследование проходило по определенной схеме, в соответствии с инструкцией производителя: была исследована 31 точка на поверхности шейки матки по 3 секунды для обработки каждой точки (дополнительный рис. 1А). После завершения процесса результаты TS оценивались как «нормальные» или «аномальные». Норма определялась как нормальный плоский или цилиндрический эпителий, физиологическая метаплазия или изменения, связанные с ВПЧ, тогда как аномалия определялась как CIN1, CIN2, CIN3 и рак шейки матки. 

Нормальные результаты TS записывались как TS (-), а аномальные результаты записывались как TS (+).

Кольпоскопия и гистология

После исследования при помощи TruScreen, все участники прошли кольпоскопическое обследование (3ML LED, Лейзеганг, Берлин, Германия) у квалифицированного гинеколога. Для визуализации поражений шейки матки применяли 5% уксусную кислоту и 5% раствор Люголя. Тип зоны трансформации шейки матки (ТZ) определялся в соответствии с классификацией ЗТ, предложенной Международной федерацией патологии шейки матки и кольпоскопии [16]. 

Существует три типа ЗТ: ЗТ I полностью располагается на влагалищной части шейки матки, полностью визуализируется, может быть маленького или большого размера; ЗТ II  имеет эндоцервикальный компонент, но все еще полностью визуализируется, экзоцервикальный компонент может быть большим или маленьким; и ЗТ III представлена эндоцервикальным компонентом, верхняя граница зоны трансформации видна не полностью, экзоцервикальный компонент, если он присутствует, может быть маленьким или большим. 

Биопсию шейки матки брали в подозрительных областях поражения или проводили случайную биопсию в четырех квадрантах шейки матки, если не было обнаружено никаких подозрительных поражений. ECC  был  рекомендован  женщинам c ЗТ III [17]. По окончании всех процедур два опытных патолога провели патологоанатомические исследования. 

В качестве золотого стандарта использовался патологоанатомический диагноз по системе классификации  CIN.



Рисунок 1. Блок-схема процедур исследования и клинические результаты.


*Нет CIN или других  патологий, включая хроническое воспаление шейки матки, полипы и эрозии. ASC-H: Атипичные клетки плоского эпителия, нельзя исключить сильно выраженное  интраэпителиальное поражение; ASCUS: атипичные клетки плоского эпителия неопределенной значимости; CIN: цервикальная интраэпителиальная неоплазия; ECC: эндоцервикальный кюретаж;  ВПЧ: вирус папилломы человека; LSIL: слабо выраженное плоскоклеточное интраэпителиальное поражение; TCT: цитологический тест ThinPrep; ТS: ТруСкрин.


Ни один из случаев CIN или выше не включал хроническое воспаление шейки матки, полипы и эрозии. ASC-H: Атипичные клетки плоского эпителия, нельзя исключить сильно выраженное  интраэпителиальное поражение; ASCUS: атипичные клетки плоского эпителия неопределенной значимости; CIN: цервикальная интраэпителиальная неоплазия; 

врВПЧ: вирус папилломы человека высокого риска; врВПЧ (-): врВПЧ-отрицательный; врВПЧ (+): врВПЧ-положительный; LSIL: слабо выраженные плоскоклеточные  интраэпителиальное поражение; TCT: цитологический тест ThinPrep; TS-: ТруСкрин; TS(-): TS-отрицательный; TS (+): TS-положительный; ТZ: Зона трансформации.

Анализ затрат и экономической эффективности 

Стоимость тестов TS и врВПЧ составляет 21,80 долларов США и 43,60 долларов США (в долларах США 2021 года) на одного пациента соответственно. Все затраты и коэффициенты экономической эффективности первоначально были рассчитаны в китайских юанях (CNY), а затем конвертированы в доллары США 2021 года (обменный курс: 1 доллар США = 7,06 юаней на 1 мая 2021 года). Все затраты и эффекты были дисконтированы по ставке 3,8% в год (процентная ставка Банка Китая в 2021 году) [18].

Примечательно, что в качестве промежуточного показателя результатов использовался не показатель качества жизни, не  расчет стоимости одного диагностированного случая CIN,  а добавочная стоимость одной стратегии по сравнению с другой.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения IBM SPSS Статистика (версия 26.0, Нью-Йорк, США). Для каждого метода скрининга рассчитывали чувствительность, специфичность, отрицательное прогностическое значение  (NPV), положительное прогностическое значение  (PPV) и площадь под кривой (AUC). 

Точный тест МакНемара использовался для сравнения различий между группами. Точный тест Фишера использовался для оценки различий между типами ТZ. Двустороннее значение p <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Характеристика участников и основные клинические результаты.
Всего было включено 466 пациентов с ASCUS и LSIL и 17 пациентов с ASC-H по данным TCT (n = 483).
Из них 71,6% имели ASCUS, 24,8% - LSIL и 3,5% - ASC-H (рис. 1 и табл. 1). Восемнадцать пациентов были исключены в соответствии с критерием исключения и по патологическим причинам (рис. 1). Общий средний возраст составил 43,5 года, 70,6% женщин были менструирующими. Частота положительных результатов для ASCUS, LSIL и ASC-H составили 35%, 48,3% и 88,2% по TS и 68,7%, 76,7% и 94,1% по врВПЧ, соответственно. 

Среди 472 участниц, прошедших кольпоскопическое обследование, было получено следующее распределение пациенток по типам зон трансформации и результатам ТСТ: при  ЗТ I типа ASCUS -21,1%, LSIL - 18,5%, ASC-H- 11,8%; при ЗТ II типа: ASCUS - 28,3%, LSIL - 31,9%, ASC-H -29,4%; при ЗТ III типа ASCUS - 50%, LSIL - 49,6% и ASC-H - 47,1% соответственно. Из всех исследований на наличие патологии из 465 участниц 41,3% - не имели CIN или другой патологии. CIN1 был выявлен в 36,1% случаев, CIN2 –  в 11,4%  и CIN3 – в 9,9% случаев, рак шейки матки выявлен у 1,3% пациенток.


†TS  и  врВПЧ  считать положительным только в том случае, если положительны оба TS и врВПЧ, если любой из них отрицателен, считать TS- и врВПЧ-отрицательным.
‡TS или врВПЧ положителен, если либо TS, либо врВПЧ положительны, для отрицательного диагноза оба TS и врВПЧ отрицательны. §p <0,05 при сравнении TS с врВПЧ, TS и врВПЧ † с врВПЧ, TS или врВПЧ ‡ с врВПЧ, соответственно.

ASC-H: атипичные клетки плоского эпителия, нельзя исключить сильно выраженное интраэпителиальное поражение; ASCUS: атипичные сквамозные клетки неопределенного значения;  AUC: Площадь под кривой; CIN: интраэпителиальная неоплазия шейки матки; врВПЧ: Вирус папилломы человека высокого риска; врВПЧ (-):врВПЧ отрицательный; врВПЧ (+):врВПЧ  положительный; врВПЧ: Вирус папилломы человека высокого риска; LSIL: слабовыраженные плоскоклеточные интраэпителиальные поражения; NPV: Отрицательное прогностическое значение; PPV: Положительное прогностическое значение; TCT: Цитологический тест ThinPrep; TS (-): TS-отрицательный; TS (+): TS-позитивный

Эффективность различных скрининговых тестов для выявления CIN2+ и CIN3+
Степень  CIN2 и CIN3 представляет собой трансформацию CIN. Поэтому в качестве конечных точек наблюдения использовались CIN2+ и CIN3+. Диагностическая эффективность четырех методов скрининга (только TS, только тест на врВПЧ, TS-врВПЧ, TS или врВПЧ) представлена в таблице 2. Три метода скрининга сравнивались с только с тестом на врВПЧ. Чувствительность TS в выявлении CIN2+ и CIN3+ была относительно низкой: 59,6% и 54,5%  при  ASCUS и  65,7%  и 70,0%  при  LSIL, в то время как чувствительность теста врВПЧ  составила 98,2% в целом и  95,5%  при  ASCUS,  91,4%  в целом и 95,0% при  LSIL, соответственно. Только тест на врВПЧ  имел значительно более высокое  NPV, чем TS и TS-врВПЧ  (99,9%  против 89,2% и 89,5% при  ASCUS для CIN2+). И наоборот, специфичность TS и TS-врВПЧ  была значительно выше, чем специфичность врВПЧ  (69,6% и 75,0% против 36,8%  при  ASCUS; 59,0%  и 69,9%  против 30,1% при  LSIL для CIN2+; 65,9%  и 70,7%  против 32,6% при  ASCUS; 56,1%  и 65,3% против 27,6% в LSIL для CIN3+;  p < 0,05). 

Для выявления CIN2+ TS-врВПЧ  продемонстрировал значительно более высокий PPV, чем только тест врВПЧ (32,7% против 24,6% при  ASCUS; 47,9% против 35,6% при  LSIL; p < 0,05). Более того, сочетание TS-врВПЧ  в группе LSIL имел самые высокие показатели AUC  при выявлении как CIN2+ (0,678), так и CIN3+ (0,677).

TS продемонстрировал  высокую специфичность и NPV в  выявлении  CIN при II и III типе ЗТ  шейки матки.
В ходе  исследования участницы  были разделены на две группы в зависимости от типа зоны трансформации: ЗТ  I –одна группа и ЗТ II и III типа. Репрезентативные кольпоскопические изображения случаев выявления CIN2+ с ЗТ II и III типа показаны на Рисунке 2. 

Как видно, в 3 случае (ЗТ III типа), был установлен ошибочный  диагноз с помощью по TS из-за несовместимости диаметра сенсора и цервикального канала: в результате зонд TS не смог достичь цервикального канала и при отрицательном TS  по гистологическому анализу была  установлена CIN2+. В Таблице 3 и дополнительной Таблице 1 показана эффективность  различных скрининговых тестов для выявления CIN2+ и CIN3+ в зависимости от типа ЗТ. Для выявления CIN2+  при с ЗТ I типа, TS показал значительно более высокую специфичность (73,1%  против 55,6% при  ASCUS; 66,7% против 21,4%  в случае  LSIL; p < 0,05), а также NPV (85,2% против 42,9% в случае  LSIL,  (p < 0,05) при ЗТ II типа.

Интересно, что тест на врВПЧ показал значительно более низкую специфичность и PPV в ЗТ II типа, чем в ЗТ I типа  при  ASCUS (специфичность: 32,9%  против 52,8%; PPV: 20,5%  против 37,5%; р <0,05). Для выявления CIN3+ TS продемонстрировал значительно более высокую специфичность (69,4%  против 53,0% при  ASCUS; 63,0% против 23,5% при LSIL; p < 0,05) и NPV (94,4%  против 57,1%  при  LSIL; p < 0,05) в ЗТ II типа по сравнению с ЗТ I типа. 

Чувствительность TS в выявлении CIN2+ и CIN3+ во всех случаях была выше при  ЗТ II типа, чем в ЗТ I типа. Чтобы дополнительно подтвердить лучшую эффективность TS в группе ЗТ II типа , TS,  TS - врВПЧ и TS или врВПЧ сравнивались с тестом врВПЧ в группе ЗТ II типа. 

В выявлении CIN2+ и CIN3+ TS и TS - врВПЧ продемонстрировали значительно более высокую специфичность, чем просто тест на врВПЧ (73,1% и 76,7% против 32,9% в случае  ASCUS; 66,7% и 72,5% против 27,5% в LSIL для CIN2+; 69,4% и 72,7% против 29,8% при ASCUS; 63,0% и 67,9% против 25,9% в случае LSIL для CIN3+; все p < 0,05). Значительно более высокие показатели PPV для одного TS в отдельности или TS - врВПЧ  (28,4% и 30,1% против 20,5% при ASCUS; 45,2% и 50,0% против 33,3% при LSIL). Кроме того, комбинация TS- врВПЧ имела самый высокий показатель AUC (0,740) для выявления CIN3+ в группе LSIL.


Рисунок 2. Кольпоскопические изображения патологических цервикальных интраэпителиальных неоплазий 2+ с зонами трансформации II и III типов (подозрительные очаги отмечены  стрелкой).

  • (A1-D1) TS-положительная пациентка с ЗТ  II типа; 51-летняя женщина, ВПЧ 52- и 53-положительна с цитологией ASCUS. Заключение кольпоскопии: низкая степень. Патология: (1) 1:00: CIN2+  и (2) эндоцервикальный  кюретаж: воспаление.
  • (A2-D2) TS-положительная пациентка с TZ III типа; 43-летняя пациентка ВПЧ 16-положительна с цитологией ASC-H.
  • Заключение кольпоскопии: высокая степень. Патология: (1) 5:00: CIN3+ и (2) ECC: CIN3+.
  • (A3-D3) TS-отрицательная пациентка с TZ III типа; 39-летняя пациентка ВПЧ 58-позитивна с цитологией ASCUS.
  • Заключение кольпоскопии: низкая степень. Патология: (1) 1:00: CIN2+, (2) 8:00: воспаление и (3) ECC: воспаление.
  • ASCUS: атипичные клетки плоского эпителия неопределенной значимости; ASC-H: атипичные клетки плоского эпителия, нельзя исключить сильно выраженное интраэпителиальное поражение; CIN: интраэпителиальная неоплазия шейки матки;
  • ECC: Эндоцервикальное выскабливание; ВПЧ: вирус папилломы человека; ТS: ТруСкрин; ТZ: Зона трансформации.

Экономическая  эффективность TS при выявлении CIN2+ и CIN3+ по сравнению с тестом на врВПЧ

Чтобы определить экономическую выгоду от TS для пациентов, экономические результаты, связанные с CIN2+ и CIN3+, были количественно оценены посредством анализа экономической эффективности (таблица 4). В положительных случаях, подтвержденных TS или тестом на врВПЧ, использование TS снизило общие затраты. 

Расходы на диагностику CIN2+ с помощью TS составили 75,02 долларов США/случай с  ASCUS и 54,03 долларов США/случай с LSIL по сравнению со 177,53 долларов США/случай с ASCUS и 122,63 долларов США/случай с LSIL с использованием теста на врВПЧ. 

Аналогично, экономическая эффективность для CIN3+ составила 212,57 долларов США/случай с ASCUS и 88,76 долларов США/случай с LSIL с TS и 473,41 долларов США/случай с  ASCUS и 206,54 долларов США/случай с LSIL с тестом на врВПЧ. Использование TS привело к снижению затрат и доказало экономическую эффективность диагностики CIN2+ и CIN3+ на 55-58% по сравнению с тестированием на врВПЧ.


†TS и  врВПЧ считать положительным только в том случае, если положительны оба TS и врВПЧ, если любой из них отрицателен, считать TS- и врВПЧ-отрицательным.
‡TS или врВПЧ положителен, если либо TS, либо врВПЧ положительны, для отрицательного диагноза оба TS и врВПЧ отрицательны.
§p 0,05 при сравнении ЗТ-2 и ЗТ-1.
¶p 0,05 при сравнении TS с врВПЧ, TS и врВПЧ† с врВПЧ, TS или врВПЧ‡ с врВПЧ, соответственно.

ASC-H: атипичные клетки плоского эпителия, нельзя исключить сильно выраженное интраэпителиальное поражение ; ASCUS: атипичные сквамозные клетки неопределенного значения;  AUC: Площадь под кривой; CIN: интраэпителиальная неоплазия шейки матки; врВПЧ: Вирус папилломы человека высокого риска; врВПЧ (-): врВПЧ -отрицательный; врВПЧ (+):врВПЧ  положительный; врВПЧ: Вирус папилломы человека высокого риска; LSIL: слабовыраженные плоскоклеточные интраэпителиальные поражения; NPV: Отрицательное прогностическое значение; PPV: Положительное прогностическое значение; TCT: Цитологический тест ThinPrep; TS (-): TS-отрицательный; TS (+): TS-позитивный; ЗТ: Зона трансформации.


При отрицательных результатах TS частота результатов патологии ≤CIN1 была выше.

В группе ASCUS среди всех пациенток с отрицательными результатом TS по гистологическому анализу  ≤CIN1  был выявлен в 89,2% по сравнению с пациентками с положительными результатами TS, где частота патологии ≤CIN1 соответствовала 70,9%; (p < 05). Аналогичные результаты были получены и в группе LSIL - 80,3 % против 59,6%  ( p < 0,05; табл. 5).

Обсуждение

Мы оценили эффективность и экономическую целесообразность применения ТС у пациенток с результатами цитологического теста  ASCUS и LSIL. Мы стремились определить пользу TS для пациенток с результатами TCT, указывающими на ASCUS и LSIL, чтобы снизить неоправданно высокую частоту кольпоскопических обследований. Во-первых, при выявлении  CIN2+ простой в использовании TS значительно повысил  специфичность и PPV как отдельно, так и  в сочетании с тестом на врВПЧ (оба были положительными) по сравнению с только  одним тестом на врВПЧ. Во-вторых, при выявлении CIN2+ и CIN3+ чувствительность TS была выше  в группе пациенток с  ЗТ II  типа по сравнению с группой ЗТ I  типа. 

В частности, TS показал значительно более высокую специфичность и NPV в группе пациенток с ЗТ II  типа. В-третьих, использование TS снизило стоимость одного диагностированного случая CIN2+ или CIN3+ на 55-58% по сравнению с тестом на врВПЧ. Наконец, у пациентов с ASCUS и LSIL и отрицательными результатами TS частота патологических результатов ≤ CIN1 была значительно выше, чем у пациентов с положительными результатами TS.

Рекомендуемые в настоящее время методы первичного скрининга шейки матки включают тест на ВПЧ, цервикальную цитологию или ко-тестирование[8]. Однако не существует универсальных стратегий скрининга, которые можно было бы применить ко всем группам населения, поскольку существует целый ряд факторов, влияющих на эффективность скрининга на основе ВПЧ, таких как распространенность ВПЧ, местные ресурсы здравоохранения и практичность подхода. 

Только 21,4% женщин в Китае сообщили, что прошли цервикальный скрининг [19]. Во многих сельских районах Китая не хватает цитологов, и женщинам обычно приходится ждать несколько дней, чтобы получить информацию о результатах обследования [20]. В Китае средний показатель выявления  по жидкостной цитологии для ASCUS  составил 3,7% и для LSIL  - 1,0% [21]. Однако, из-за различных медицинских условий в разных районах Китая женщины с аномальной цитологией шейки матки могут получить неадекватное лечение. 

Многие исследователи пытались сбалансировать преимущества и затраты различных стратегий, основанных на ВПЧ, и пришли к выводу, что максимальное повышение чувствительности приводит к относительно низкой специфичности; поэтому необходимо проводить дополнительные кольпоскопические исследования [5,22]. Однако остаются методологические вопросы о том, как повысить эффективность стратегий профилактики рака шейки матки на основе ВПЧ, особенно в регионах с ограниченными ресурсами, которые еще не приняли стратегию на основе ВПЧ. Поэтому мы поставили перед собой цель внедрить и проверить эффективность простого, не инвазивного и немедленного метода скрининга с низкой стоимостью в данном регионе. 

Применение методики ТS не требует участия цитологов,  благодаря простоте работы и получению  объективных результатов на основе применения  встроенного  алгоритма в базу данных прибора   [23,24]. Таким образом, TS является оптимальным  вариантом для мест с ограниченными ресурсами и обученным персоналом. В предыдущих исследованиях TS продемонстрировал многообещающую диагностическую эффективность. 

Чувствительность и специфичность TS при выявлении CIN2+ составили 83,78% и 78,86 % соответственно [12]. Специфичность теста на ВПЧ в сочетании с TS была значительно выше, чем специфичность теста на ВПЧ в сочетании с TCT. 

В другом исследовании была показана самая высокая чувствительность 96,3% для любого положительного результата HPV16/18 или TS и самая высокая специфичность 83,6% для обоих положительных результатов HPV16/18 и TS для CIN2+ [13]. По данным мат-анализа, суммарные показатели чувствительности, специфичности и AUC для TS составили 76, 69 % и 0,7859 соответственно [25]. По  сравнению с этим TS в данном исследовании имел относительно более низкую чувствительность в выявлении CIN2+, но аналогичную специфичность. Недавнее исследование продемонстрировало аналогичную диагностическую ценность TS у пациенток с аномальными результатами мазка Папаниколау (чувствительность и специфичность составили 65% и 55 % соответственно) [26].

Среди случаев CIN2+, пропущенных при TS в данном исследовании, в 24 из 36 случаев пациентки имели ЗТ II и III типа (рис. 2A3-D3). Ни один рак не был пропущен TS. Мы предположили, что относительно низкая чувствительность TS была обусловлена тем, что в некоторых случаях цервикальные канал был крайне сужен и  зона трансформации не представлена. 

Поэтому мы объединили пациенток с ЗТ II и III типов в общую группу 2 из-за отсутствия видимого цилиндрического эпителия эндоцервикса шейки матки (SCJ) для сравнения с группой ЗТ I  типа. Мы неожиданно отметили более высокую чувствительность и значительно более высокую специфичность и NPV для TS в группе ЗТ II типа. Распределение по результатам патологии мазка с шейки матки в зависимости от ЗТ представлено в доп. таблица 

2. Среди пациенток с диагнозом CIN2+ 26,4 % были c  ЗТ I, а 72,5 % - ЗТ II. Таким образом, значительное повышение специфичности в группе пациенток c ЗТ II можно объяснить меньшим количеством цилиндрического эпителия на шейке матки. Более того, когда исследователь TS обнажал шейку матки и не видел SCJ, он вводил кончик зонда как можно глубже в цервикальный канал, стараясь не пропустить ни одного очага поражения (доп. рисунок 1B). Если диаметр цервикального канала шире, чем диаметр зонда TS (5 мм в диаметре), специалист  успешно может  приложить кончик зонда TS  к стенке цервикального канала.

Следует отметить, что, хотя мы стремились охватить зондом всю поверхность шейки матки, у некоторых пациенток (особенно у нерожавших) при несовместимости диаметров зонда TS и цервикального канала могли быть пропущены участки в цервикальном канале, а это могло быть потенциальной причиной относительно низкой чувствительности, отмеченной в данном исследовании. В настоящее время пациенткам с не полностью видимой ЗТ можно рекомендовать проведение ЕСС [15].Мета-анализ показал, что ЗТ III типа ассоциируется с диагностическими ошибками при  биопсии под контролем кольпоскопии,[27]. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что TS может уменьшить количество ошибочных диагнозов CIN и эффективно предсказывать отсутствие CIN у женщин с ЗТ  II и III типов, тем самым снижая частоту проведения ЕСС.

В недавнем исследовании, посвященном применению TS у женщин, инфицированных ВПЧ 16/18, было отмечено, что TS в сочетании с ВПЧ 16/18 имеет самую высокую специфичность (83,6%) по сравнению с TS (46,4%) или только  тестированием на ВПЧ 16/18 (74,1%) при  CIN2+ [13]. В нашем исследовании мы также получили аналогичную специфичность TS в сочетании с тестом на определение врВПЧ (оба теста были положительными). Комбинация TS с тестом врВПЧ в случае, когда оба результата были  положительными, продемонстрировала значительно более высокий PPV, чем при использовании только одного теста врВПЧ, при определении CIN2+. 

Согласно рекомендациям Консенсуса от 2020 года, женщинам с результатами цитологии, показавшими ASCUS или LSIL и положительными результатами врВПЧ рекомендуется проведение кольпоскопии [8]. TS в сочетании с врВПЧ  в группе LSIL показал более высокую AUC, чем только тест врВПЧ. Это говорит о том, что комбинация тестов TS и врВПЧ может более эффективно отбирать пациенток на кольпоскопическое обследование, и что комбинация TS и врВПЧ лучше дифференцирует истинных пациенток с диагнозом CIN2+, чем выполнение  кольпоскопии  после теста врВПЧ.

Подходящие критерии  для выбора стратегии скрининга в странах с низким и средним уровнем дохода отличаются от критериев для стран с высоким уровнем дохода [28]. Финансовые и человеческие ресурсы, инфраструктура и возможности, а также общественные нормы и приемлемость для пациентов - все это необходимо учитывать при разработке программ скрининга и стратегий ведения в соответствии с местными требованиями. 

В данном исследовании мы сообщили о снижении затрат на диагностику CIN2+ или CIN3+ с помощью TS на 55-58% по сравнению с тестом  врВПЧ. Кроме того, определение TS может быть проведено до гинекологического осмотра в амбулатории, и пациентки сразу же информируются о результатах. 

В связи с уже существующей многоступенчатой стратегией скрининга рака шейки матки, сохраняется  высокий риск отказа  пациенток от обследования, TS  может увеличить количество приверженных  пациенток. Но включение TS в качестве рутинного теста для скрининга рака шейки матки является доступным вариантом для женщин в районах с ограниченными ресурсами в Китае.

Кроме того, у 89,2% и 80,3% женщин с отрицательными результатами ТS в группе ASCUS и группе LSIL, соответственно, по гистологическому  результату подтвердился ≤CIN1. Это говорит о том, что у женщин, у которых результаты ТСТ  показали ASCUS или LSIL, риск прогрессирования заболевания был ниже, если они получили TS-отрицательный анализ. Тем не менее, необходимы длительные последующие исследования.

Данное исследование имеет  несколько достоинств. 

Во-первых, насколько нам известно, это исследование имеет самый большой размер выборки на сегодняшний день в отношении аномальных результатов ТCТ. 

Во-вторых, результаты характеризуются улучшенной гетерогенностью и разнообразием пациентов, а также универсальностью, поскольку мы также набрали пациентов, которые уже проходили ТСТ и ВПЧ-тесты в других больницах (n = 167). Кроме того, в анализе были учтены типы  ЗТ, что ранее не проводилось.

У этого исследования есть несколько ограничений.

Во-первых, наблюдалась относительно низкая чувствительность TS. Это может быть связано с отсутствием  цервикального канала и эндоцервикса, если диаметр цервикального канала более узкий, чем диаметр зонда TS. 

Во-вторых, количество случаев ASC-H было небольшим, поэтому мы не стали дополнительно  проводить анализ этой части. 

В-третьих, мы не проводили динамическое наблюдение за включенными в исследование пациентами, следовательно, количество лет жизни с поправкой на качество отсутствовало. Мы оценивали только среднюю стоимость на один случай CIN2+ или CIN3+, диагностированный с помощью теста на TS или врВПЧ, а не дополнительные затраты на одну стратегию по сравнению с другой. 

Наконец, мы выявили значительно более высокую специфичность TS и TS в сочетании с тестом на врВПЧ (оба были положительными) по сравнению с тестом на врВПЧ, однако произошла потеря чувствительности. Улучшить алгоритм обработки результатов TS можно за счет увеличения размера выборки.

Заключение

TS в сочетании с тестом врВПЧ обладает лучшей положительной прогностической эффективностью в диагностике CIN2+ при цитологии ASCUS/LSIL. Однако его дополнительная функция ограничена низким NPV. Более того, включение доступного по цене TS в стратегию рутинного скрининга шейки матки может снизить финансовые  затраты для  сельских регионов и стать дополнительным методом для национального скрининга рака шейки матки в Китае. 

Дальнейшие исследования необходимо распространить на всю популяцию, чтобы подтвердить эффективность TS в качестве скринингового метода.

Резюме

•    На сегодняшний день данное исследование включает самую большую выборку пациенток  с аномальными результатами цитологического теста ThinPrep (TCT) для  оценки  эффективности  TruScreen (TS).
•    TS - это интеллектуальная оптоэлектронная технология скрининга рака шейки матки и предраковых заболеваний в режиме реального времени. Эта технология представляет собой объективную, самотестируемую  цифровую систему, которую легко может использовать врачебный  и средний медицинский персонал.
•    У женщин с результатами ТСТ, такими как  атипичные плоские клетки неопределенного значения (ASCUS) или слабовыраженное  плоскоклеточное  интраэпителиальное поражение (LSIL),  комбинация  TS и тестирования  на вирус папилломы человека высокого риска (врВПЧ) имеет  значительно более высокую положительную прогностическую ценность по сравнению с одним только  тестом врВПЧ  для цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 2+, что позволяет предположить, что TS в сочетании с тестированием на врВПЧ  имеет потенциал для более эффективной стратификации  пациентов с CIN2+ на кольпоскопическое обследование.
•    TS уменьшает количество ошибочных диагнозов CIN и эффективно предсказывает отсутствие CIN у женщин с зоной трансформации шейки матки II и III типов, тем самым снижая частоту эндоцервикального кюретажа.
•    Использование TS привело к снижению стоимости диагностики CIN2+ или CIN3+ на 55-58% по сравнению с тестом врВПЧ. Включение TS в рутинные скрининговые тесты на рак шейки матки обеспечивает лучшую доступность к обследованию  для женщин в районах Китая с ограниченными ресурсами.
•    TS может увеличивать приверженность пациенток к скринингу с точки зрения уже существующих многоступенчатых стратегий скрининга рака шейки матки, которые подвергают пациенток высокому риску отказов от обследования.
•    Женщины, у которых результаты ТСТ показали наличие ASCUS или LSIL, имели более низкий риск прогрессирования заболевания, если они прошли TS и получили  отрицательные результаты  теста.
•    Данная работа выигрывает благодаря улучшенной гетерогенности  пациентов и возможности разнообразного анализа, поскольку пациентки принимали участие в исследовании с результатами  ТСТ и ВПЧ-тестов, полученными  в других медицинских учреждениях.

Дополнительные данные

Для просмотра дополнительных данных, сопровождающих эту статью, посетите сайт журнала: www.futuremedicine.com/doi/ suppl/10.2217/fon-2023-0297

Вклад авторов

Все авторы участвовали в разработке концепции и дизайна исследования. X Yang провел исследование, проанализировал данные, интерпретировал данные и подготовил проект статьи. . L He  проводил  кольпоскопическое обследование и биопсию. X Xiao, L Yan, L Shi, Z Ren and H Cai  координировали мероприятия по скринингу шейки матки. C Fu  интерпретировал данные и подготовил статью.

Все авторы просмотрели статью и критически отредактировали ее с учетом важного интеллектуального содержания. Все авторы проверили и одобрили окончательный вариант статьи для публикации.

Благодарности

Авторы выражают благодарность Yu-Ligh за помощь в разработке исследования и полезное обсуждение.

Финансовая открытость

Работа выполнена при поддержке проекта Национального фонда естественных наук Китая (81771546), проекта по внедрению клинических медицинских технологий Департамента науки и технологий провинции Хунань (2018SK52508 и 2020SK53404) и исследовательского проекта Комиссии по здравоохранению провинции Хунань (2021050120344). Авторы не имеют других соответствующих связей или финансового участия с какой-либо организацией или субъектом, имеющим финансовый интерес или финансовый конфликт  с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые были раскрыты.

Раскрытие конкурирующих интересов

Авторы не имеют конкурирующих интересов или соответствующих связей с какой-либо организацией или юридическим лицом, предметом обсуждения или материалами которого является статья. Это включает в себя трудоустройство, консультации, владение акциями или опционами и дачу экспертных  заключений.

Раскрытие  информации о написании

При написании этой статьи не использовалась какая-либо письменная помощь.

Этическое проведение исследований

Авторы заявляют, что они получили соответствующее одобрение институционального наблюдательного совета или следовали принципам, изложенным в Хельсинкской декларации для всех экспериментальных исследований на людях или животных. Кроме того, для исследований с участием людей было получено информированное согласие от участников.

Ссылки

  1. International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory: Cancer Today. https://gco.iarc.f r/today/
  2. XiaC,HuS,XuXet al. Projections up to 2100 and a budget optimisation strategy towards cervical cancer elimination in China: a modelling study. Lancet Public Health 4(9), e462-e472 (2019).
  3. Предоставляет доказательства того, что вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ) не получила широкого распространения в Китае в последние годы, признание вакцины против ВПЧ женщинами остается на низком уровне . Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в улучшении текущего скрининга рака шейки матки в Китае.
  4. Sawaya GF, Smith-McCune K, Kuppermann M. Cervical cancer screening: more choices in 2019. JAMA 321(20), 2018—2019 (2019). Обращены к трудностям и новейшим стратегиям принятия врачами клинических решений для женщин с небольшими отклонениями в цитологии шейки матки, что совпадает с текущим акцентом на атипичные плоские клетки неопределенной значимости и плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени злокачественности.
  5. Cheung LC, Egemen D, Chen X et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines: methods for risk estimation, recommended management, and validation. J. Low. Genit. Tract Dis. 24(2), 90—101 (2020).
  6. Cox JT, Castle PE, Behrens CM et al. Comparison of cervical cancer screening strategies incorporating different combinations of cytology, HPV testing, and genotyping for HPV 16/18: results from the ATHENA HPV study. Am. J. Obstet. Gynecol. 208(3), 184.e1-184.e11 (2013). Отмечены текущие недостатки стратегий скрининга рака шейки матки с  (hrHPV) или цитологией; TruScreen (TS) может использоваться в качестве дополнительного эффективного метода скрининга для решения  этих проблем
  7. Cuzick J, Clavel C, Petry KU et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int. J. Cancer 119(5), 1095-1101 (2006). Отмечены текущие недостатки стратегий скрининга рака шейки матки с  (hrHPV) или цитологией; TruScreen (TS) может использоваться в качестве дополнительного эффективного метода скрининга для решения  этих проблем
  8. Arbyn M, Antoine J, Valerianova Z et al. Trends in cervical cancer incidence and mortality in Bulgaria, Estonia, Latvia, Lithuania and Romania. Tumori 96(4), 517-523 (2010). Отмечены текущие недостатки стратегий скрининга рака шейки матки с  (hrHPV) или цитологией; TruScreen (TS) может использоваться в качестве дополнительного эффективного метода скрининга для решения  этих проблем
  9. Sawaya G, Lamar R, Perkins R. Managing minimally abnormal cervical cancer screening test results. JAMA 324(15), 1557-1558 (2020).
  10. Kaul V, Enslin S, Gross SA. History of artificial intelligence in medicine. Gastrointest. Endosc. 92(4), 807-812 (2020).
  11. Drukker L, Noble JA, Papageorghiou AT. Introduction to artificial intelligence in ultrasound imaging in obstetrics and gynecology. Ultrasound Obstet. Gynecol. 56(4), 498-505 (2020).
  12. Singer A, Coppleson M, Canfell K et al. A real time optoelectronic device as an adjunct to the Pap smear for cervical screening: a multicenter evaluation. Int. J. Gynecol. Cancer 13(6), 804-811 (2003). Предоставляет информацию о работе TS.
  13. Wei Y, Wang W, Cheng M et al. Clinical evaluation of a real-time optoelectronic device in cervical cancer screening. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 266, 182—186 (2021).
  14. WangZ,KangY,YuFet al. TruScreen detection of cervical tissues for high-risk human papillomavirus-infected women during the COVID-19 pandemic. Future Oncol 17(10), 1197—1207 (2021). В этом исследовании изучалась эффективность ТS  у женщин c врВПЧ; текущая работа была направлена на изучение эффективности TS у женщин с аномальными результатами цитологического теста ThinPrep. Оба  исследования предоставляют доказательства того, что TS может использоваться в качестве метода отбора  в Китае.
  15. Barrow A, Wu S. Impedance measurements for cervical cancer diagnosis. Gynecol. Oncol. 107, S40—S43 (2007).
  16. Liu AH, Walker J, Gage JC et al. Diagnosis of cervical precancers by endocervical curettage at colposcopy of women with abnormal cervical cytology. Obstet. Gynecol. 130(6), 1218—1225 (2017).
  17. Walker P, Dexeus S, De Palo G et al. International terminology of colposcopy: an updated report from the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet. Gynecol. 101(1), 175—177 (2003).
  18. Jordao P, Russomano F, Gerbauld G, Andrade C, Osorio C. Accuracy of endocervical cytological tests in diagnosing preinvasive lesions of the cervical canal in patients with type 3 transformation zone: a retrospective observational study. Sao Paulo Med. J. 138(1), 47—53 (2020).
  19. The People’s Bank of China. One-year time deposit interest rate of China. www.pbc.gov.cn/zhengcehuobisi/125207/125213/125440/125838/125888/2809409/index.html
  20. Bao H, Zhang L, Wang L et al. Significant variations in the cervical cancer screening rate in China by individual-level and geographical measures of socioeconomic status: a multilevel model analysis of a nationally representative survey dataset. Cancer Med. 7(5), 2089—2100 (2018).
  21. Chen W, Zheng R, Baade PD et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J. Clin. 66(2), 115—132 (2016).
  22. Tao X, Austin R, Kong L et al. Nationwide survey of cervical cytology laboratory practices in China. J. Am. Soc. Cytopathol. 8(5), 250-257 (2019).
  23. ChaЗТistamatiou K, Moysiadis T, Moschaki V, Panteleris N, Agorastos T. Comparison of cytology, HPV DNA testing and HPV 16/18 genotyping alone or combined targeting to the more balanced methodology for cervical cancer screening. Gynecol. Oncol. 142(1), 120-127 (2016).
  24. Ozgu E, Yildiz Y, Ozgu BS, Oz M, Danisman N, Gungor T. Efficacy of a real time optoelectronic device (TruScreen) in detecting cervical intraepithelial pathologies: a prospective observational study. J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 16(1), 41-44 (2015).
  25. Kim C, Vanture S, Cho M, Klapperich C, Wang C, Huang F. Awareness, interest, and preferences of primary care providers in using point-of-care cancer screening technology. PLOS ONE 11(1), e0145215 (2016).
  26. Yang H, Zhang X, Hao Z. The diagnostic accuracy of a real-time optoelectronic device in cervical cancer screening: a PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 97(29), e11439 (2018).
  27. Suchonska B, Gajzlerska-Majewska W, Wielgos M. Evaluation of a real-time optoelectronic method in the diagnostics of CIN over four years of observations. PLOS ONE 16(2), e0247702 (2021).
  28. Ren H, Jia M, Zhao S, Li H, Fan S. Factors correlated with the accuracy of colposcopy-directed biopsy: a systematic review and meta-analysis. J. Investig. Surg. 35(2), 284-292 (2022). Этот метаанализ показал, что зона трансформации шейки матки III типа была связана с диагностическими неточностями биопсии под контролем кольпоскопии. Текущие результаты показывают, что TS снижает ошибочную диагностику цервикальной интраэпителиальной неоплазии и эффективно не прогнозирует цервикальную интраэпителиальную неоплазию у женщин с зонами трансформации II и III типа, тем самым уменьшая частоту эндоцервикального выскабливания, биопсии под контролем кольпоскопии.
  29. Moy LM, Zhao FH, Li LY et al. Human papillomavirus testing and cervical cytology in primary screening for cervical cancer among women in rural China: comparison of sensitivity, specificity, and frequency of referral. Int. J. Cancer 127(3), 646-656 (2010).
Клиники, работающие с TruScreen
Выберите город
Санкт-Петербург
Грозный
Иваново
Калининград
Камень-на-Оби
Кизляр
Новосибирск
Москва
Ростов-на-Дону
Саратов
Тюмень
Чукотка, г. Билибино
Электросталь
ВМА им. Кирова
Адрес: г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, лит. Ж
Телефон: +78122923263
Мариинская больница
Адрес: г. Санкт-Петербург, Литейный пр., 56
Телефон: +78126050303
Многопрофильная клиника Сестрорецкая
Адрес: г. Санкт-Петербург, ул. Пограничников, 2 строение 1
Телефон: +78127048117
Поликлиника 100
Адрес: г. Санкт-Петербург, Искровский пр., 10
Телефон: +78122467341
Поликлиника 112
Адрес: г. Санкт-Петербург, ул. Академика Байкова, 25
Телефон: +78122412949
ФГБУ Женская консультация при поликлинике №9
Адрес: г. Санкт-Петербург, Большеохтинский пр., 33/3
Телефон: +78122272003
ГБУ «РКЦОЗМИР им. А. Кадыровой»
Адрес: г. Грозный, ул. С. Ш. Лорсанова, 1
Телефон: +78712222426
Лаборатория Диалаб
Адрес: г. Грозный, ул. Назарбаева д.116А
Телефон: +79389896006
Клиника эстетической медицины Европа
Адрес: г. Иваново, пер. Мархлевского, 17
Телефон: +74932415222
Клинико-диагностический центр БФУ им. И. Канта
Адрес: г. Калининград ул. 9 апреля д. 60
Телефон: +74012313339
Медицинский центр «Жива»
Адрес: г. Камень-на-Оби, ул. Ленина 72б
Телефон: +79293435822
Медицинский центр «Камбий»
Адрес: РФ, республика Дагестан, г. Кизляр, ул. Лермонтова, 62/1
Телефон: +78723930451
Многопрофильная клиника Санитас
Адрес: г. Новосибирск, ул. Вокзальная Магистраль, 16
Телефон: +73833730003
ООО «Центр диагностики ЭндоМедЛаб»
Адрес: г. Москва, ул. Новодмитровская, 5А строение 2
Телефон: +74957234497
Клиника Ниармедик
Адрес: г. Москва, ул. Сретенка, 9
Телефон: +74956171171
Клиника Ниармедик
Адрес: г. Москва, ул. Маросейка, 6-8, строение 4
Телефон: +74951269680
Центральная поликлиника Клинической больницы № 85 ФМБА
Адрес: г. Москва, ул. Москворечье, 16
Телефон: +74997828585
Многопрофильная медицинская клиника MAJOR CLINIC
Адрес: г. Москва, ул. Международная, д.19
Телефон: +74951167037
«Клиника молекулярной коррекции»
Адрес: г. Москва, ул. Верхняя Масловка, д. 18Б, стр. 6
Телефон: +74957877888
Клиника «УРО-ПРО»
Адрес: г. Ростов-на-Дону, ул. Большая Садовая, 116
Телефон: +78632049726
Семья многопрофильных клиник «Сова»
Адрес: г. Саратов, ул. Симбирская, д. 55А
Телефон: +78452991667
Медицинский центр «Доктор Арбитайло»
Адрес: г. Тюмень, пр. Заречный, 37, к. 1
Телефон: +73452500617
МСЧ 4 ФМБА РФ
Адрес: г. Билибино, территория промплощадки Билибинской АЭС
Телефон: +78002000200
ФГБУЗ ЦМСЧ №21 ФМБА России
Адрес: г. Электросталь, ул. Комсомольская, 3
Телефон: +74965773045