Современные методы оценки клинической и экономической эффективности различных стратегий диагностики цервикальных неоплазий

Рак шейки матки (РШМ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных заболеваний, по причине которого в России ежедневно умирает 17 женщин. Показана связь вируса папилломы человека (ВПЧ) с дисплазией и РШМ. Современные представления о механизме канцерогенеза, обусловленным ВПЧ, в литературе широко представлены. 

Наиболее значительными факторами риска папилломавирусной инфекции (ПВИ) являются: раннее начало половой жизни и значительное количество половых партнеров, ранняя первая беременность, два и более самопроизвольных аборта и др. [1,2,5]. По данным исследований, ПВИ гениталий в виде клинической, субклинической и латентной форм встречается у 30,3% населения и у 44,3% пациенток, которые обращаются в гинекологическую клинику. Инфицированность ВПЧ преобладает у молодых женщин (15-25 лет) и уменьшается с возрастом. Регрессия плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени (LSIL) происходит в 90% у подростков, в то время как у взрослых женщин - в 50-80% случаев [10], что обуславливает применение у молодых женщин наблюдательной тактики. 

Цервикальный скрининг, т.е. обследование всех женщин с целью выявления и своевременного лечения предраковых изменений является профилактикой РШМ. Организованный скрининг разрабатывается на государственном уровне. Программа диагностики для выявления плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки должна отвечать двум основным требованиям: быть эффективной и приемлемой стоимости.

Интервал между диагностикой предрака с помощью скрининга и выявлением заболевания без скрининга (при появлении клинических признаков) в литературе называется «выигранным временем» и может составлять до 15 лет. (American Cancer Society, 2004). 

Итологический скрининг, в основе которого лежит цитологическое исследование мазков, является наиболее широко используемым методом профилактики РШМ, целью которого является выявление предракового поражения шейки матки. 

Общие критерии, которым должны удовлетворять все программы диагностики [12] следующие: наличие диагностического метода, позволяющего выявить заболевание на ранних стадиях; лечение заболевания на ранних стадиях, являющееся наиболее эффективным; проведение диагностики с помощью эффективного и недорогого теста; экономическая эффективность применяемой тактики; определение группы женщин, подлежащих скринингу (таргентная популяция); наличие программы скрининга и алгоритма обследования; проведение анализа, подтверждающего обоснованную стоимость затрат. 

Оптимальная программа скрининга включает всех женщин в возрасте от 25 до 65 лет и предполагает применение цитологического метода исследования цервикальных мазков (Пап тест). Интервал в три или пять лет является наиболее приемлемым в зависимости от исходных ресурсов (Британская ассоциация акушеров и гинекологов). 

Организации здравоохранения в Северной Америке рекомендуют альтернативу, основанную на комбинации HC2® (ДНК ВПЧ-тест) и цитологического метода исследования (ВПЧ-тест + Пап-тест) для скрининга цервикального рака и предшествующих ему поражений у женщин старше 30 лет. 

Методы диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки можно подразделить на классические, включающие кольпоскопический, цитологический и гистологический методы исследования, а также новые, альтернативные – молекулярно-генетические методы.

1. Кольпоскопической исследование – это высокоинформативный, широко доступный метод диагностики заболеваний шейки матки, позволяющий определить локализацию патологического процесса (когда его еще не видно невооруженным глазом) и провести прицельный забор материала для биопсии. Используется на определенных этапах цитологического скрининга. 

Michele et al (1999) сравнили качество диагностики с использованием Пап-теста, кольпоскопического метода исследования и ВПЧ-теста, проанализировав 275 статей. Было установлено, что чувствительность кольпоскопии варьирует от 80 до 100%, а специфичность от 90 до 100%. Другие авторы указывают на более низкую эффективность. 

2. Цитологический метод исследования цервикальных мазков (Пап-тест), полученных традиционным методом сбора материала, показывает, что только от 6,5 до 18% взятых клеток наносятся на стекло. Кроме того, многие из этих клеток в результате плохого нанесения трудно или невозможно анализировать [9]. Метод имеет от 6 до 55% ложноотрицательных результатов ввиду ошибочной интерпретации или недостаточного качества собираемых мазков. Ложноотрицательные результаты имеют серьезные медицинские, финансовые и юридические последствия [6]. По данным обзора Fahey чувствительность традиционного метода составляет 55-65%, а специфичность – 65-70% [8].

3. Жидкостная цитология (ЖЦ). Проводилось много исследований, в которых сравнивалась эффективность традиционной техники (Пап тест) и ЖЦ, с помощью гистологической экспертизы и оценки цитопрепаратов согласно классификации TBS (The Bethesda System). В исследовании участвовали поликлинические и стационарные отделения, обследовавшие несколько тысяч пациентов [11,13,15,18]. По обобщенным данным чувствительность Пап теста колеблется в широком диапазоне значений: 34,5-89%; в то же время для метода ЖЦ имеет более стабильные и высокие значения: 71,4-95%., Специфичность методов составила: 36-76,9% и 58-76,2% соответственно. Авторами исследований было показано, что метод ЖЦ является более надежным лабораторным тестом, уменьшает количество ложноотрицательных результатов, уменьшает количество препаратов неудовлетворительного качества и время, необходимое специалисту для проведения исследования. Кроме того, ЖЦ дает возможность проведения ВПЧ-теста, используя тот же материал.

4. Гистологический метод исследования, диагностическая ценность которого неоспорима, мог бы служить «золотым стандартом» диагностики ПВИ. Однако, его нельзя считать скрининговым, данный метод используется в клинической практике только на этапе окончательной постановки диагноза [4].

5. ВПЧ-тесты позволяют выявить ДНК как высокоонкогенных, так и низкоонкогенных типов ВПЧ в шейке матки. 

Генотипирование может дать дополнительные возможности определения прогноза течения ВПЧ-ассоциированного заболевания. Данный метод позволяет обнаружить высокоонкогенные типы ВПЧ, а также выявить типы вируса, ассоциированные с менее благоприятным прогнозом течения заболевания и более высоким риском персистенции. 

Генотипирование позволяет отличить реинфицирование от персистирующей инфекции при повторном визите пациента. Опасность представляет именно хроническая персистирующая форма инфекции; более вероятно, что недавнее инфицирование самоизлечится. О реинфицировании говорит смена спектра генотипов, о персистирующей инфекции – сохранение генотипа вируса через год после первого тестирования. 

Тактика ведения пациенток – носительниц ВПЧ высокого риска, после конусовидной биопсии шейки матки по поводу CIN 2-3, включающая Пап тест и ВПЧ-тест демонстрирует хорошие прогностические возможности. 

Опыт Европы и США показал, что совместное использование ВПЧ-теста и Пап-теста позволяет повысить чувствительность методов до 96-99% и увеличить рекомендуемые интервалы между регулярными (скрининговыми) обследованиями до 5-7 лет, так как у пациенток с отрицательным результатом ВПЧ-теста в течение 5-7 лет не происходит развития тяжелой дисплазии. 

При сравнении двух методов, в программе скрининга при выявлении HSIL чувствительность ВПЧ теста была 94,6% (95% доверительный интервал (ДИ), 84,2 до 100), тогда как чувствительность Пап- теста составила 55,4% (95% ДИ от 33,6 до 77,2; P=0,01). Специфичность составила 94,1% (95% ДИ от 93,4 до 94,8) и 96,8% (95% ДИ от 96,3 до 97,3, р<0,001), соответственно. Чувствительность обоих тестов, используемых совместно приближалась к 100%, а специфичность составила 92,5% [14]. 

Для выявления ДНК ВПЧ применяют в основном два метода: Hybride Capture System и ПЦР в реальном времени, которые дают возможность как качественного так и количественного определения ВПЧ. 

Тест-система Cobas-Amplicor компании Roche позволяет выявить подтипы вирусов, точно определить вирусную нагрузку – количество вирусных частиц в крови. Это дает возможность делать прогноз, определять схему лечения, а также контролировать его эффективность. 

6. Использование биомаркеров пролиферации может помочь снизить частоту ложноположительных и ложноотрицательных результатов традиционных методов диагностики РШМ [7]. 

Показано, что использование ВПЧ теста совместно с исследованием маркера р16INK4a приводит к значительному увеличению чувствительности по сравнению с обычным цитологическим методом, без существенного увеличения направлений на кольпоскопию. Был проведен сравнительный анализ ВПЧ-теста с Пап тестом, результат которого предполагал дальнейшее кольпоскопическое исследование. В семи из девяти центров, вовлеченных в исследование, цитологические мазки были проверены на сверхэкспрессию р16INK4а иммуногистохимическим методом. 

8. Truscreen-Тест® – это портативная диагностическая система, позволяющая непосредственно идентифицировать наличие предраковых состояний в тканях шейки матки. В основе Truscreen-Тест® лежат низкоуровневые электрические и световые сигналы для обследования цервикальных тканей путем прикосновения мануального датчика-зонда к поверхности шейки матки. В отличие от цитологии Truscreen-Тест® позволяет исследовать не только поверхностные эпителиальные клетки, но и идентифицировать патологические изменения в базальном и стромальном слоях, включая увеличение объема циркулирующей крови и изменение архитектоники кровеносного русла, характерные для предраковых состояний. 

В исследовании изучалась эффективность совместно\параллельно с Пап-тестом. Чувствительность для гистологически подтвержденного CIN 2/3 методами TruScreen, Пап теста и TruScreen+Пап тест составила 70% (95% ДИ: 67-74), 69% (ДИ: 65-72), и 93% (ДИ: 91 -95), соответственно. Для гистологического подтвержденного CIN 1, чувствительность TruScreen, Пап теста и комбинированного применения тестов составила 67% (ДИ: 63-70), 45% (ДИ: 41-49), и 87% (ДИ: 84-89) соответственно [17]. 

В ходе работы «Разработка модели и оценка экономической эффективности скрининга рака шейки матки» Королевой Н.Ю. была разработана математическая модель оценки экономической эффективности, что позволило рассчитать затраты и эффективность в виде сохраненных лет жизни, а также затраты на каждый год сохраненной жизни для трех программ скрининга. В конечном итоге было установлено, что выбор стратегии скрининга в значительной степени влияет на результаты оценки экономической эффективности. Анализ чувствительности модели показал, что решающим фактором, влияющим на затраты и эффект скрининга, является достоверность используемых диагностических тестов [3].

Результаты исследований по оценке экономической эффективности диагностики плоскоклеточных поражений шейки матки, встречающиеся в отечественной литературе крайне редко, при этом они значительно разнятся между собой. Однако, в зарубежной литературе данный вопрос освящен достаточно полно. Противоречивые данные объясняются многообразием программ, значительно влияющих на результаты оценки экономической эффективности. Было проведено несколько исследований по выбору программы скрининга, позволяющей сохранить максимальное количество жизней при минимальной стоимости на каждый сохраненный год. 

Авторами в работе [10] был проведен сравнительный анализ программ скрининга РШМ в условиях ограниченного финансирования, который показал, что затраты на каждый сохраненный год жизни при применении ВПЧ-теста, Пап-теста и кольпоскопического исследования составляют 39$, 81$ и 460$ США соответственно. С клинической точки зрения программа, включающая ВПЧ-тест, оказалась наиболее эффективной. 

В другом исследовании [19] авторы оценили экономическую эффективность дополнительного включения ВПЧ-теста в существующую программу скрининга рака шейки матки в Великобритании, Нидерландах, Франции и Италии. Первой группе пациенток был рекомендован регулярный скрининг (Пап тест), с проведением ВПЧ-теста при сомнительных результатах («ВПЧ сортировка»). Второй группе – Пап-тест женщинам в возрасте до 30 лет и Пап тестом в сочетании с ВПЧ-тест женщинам старше 30-летнего возраста («Комбинация тестирования»). 

В результате исследований была определена затратная стоимость каждого года спасенной жизни, при этом стратегия, включающая ВПЧ тест является более эффективной, чем принятая тактика скрининга в этих странах. 

В своих работах [16] авторы считают нерациональным проводить скрининг женщинам моложе 25 и старше 59 лет с интервалом чаще, чем 1 раз в 4 года. Кроме того, если скрининг зависит от максимально допустимых затрат на сохраненный год жизни, стоимость программы скрининга $ 15000, $30000, $60000 США при количестве 5, 10 и 15 скрининговых обследований и интервалах 9, 5 и 3 года соответственно является оптимальной. 

Анализ выше указанных публикаций убедительно доказывает, что отдельным экономическим аспектом в проблеме диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки является изучение эффективности применения ресурсов. Особая сложность этого вопроса состоит в том, что эффективность методов диагностики не может быть определена однозначно. Соотношение затрат и полученных результатов формирует два типа эффективности: медицинскую и экономическую. При этом на первое место в плане ожидаемых результатов принято ставить медицинскую эффективность, а на второе – экономическую. 

В связи с этим, мы считаем целесообразным дальнейшее изучение данного вопроса с целью определения наиболее эффективных и приемлемых с клинической и экономической точки зрения методик диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки и тактики их ведения.

Литература

1. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки (обзор литературы). // Гинекология. 2001. Том 1. 

2. Бернард К., Муги К., Лаб М. ЗППП 1995; 1: 3–12.;

3. Королева Н.Ю. «Разработка модели и оценка экономической эффективности скрининга рака шейки матки» (на примере Тверской обл.) диссертация к.м.н. Москва, 2007.

4. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии. Гинекология Том 09/N 1/2007

5. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Профилактика папилломавирусной инфекции и рака шейки матки // Гинекология. 2005. Том 7. № 1.

6. American Cancer Society Guidline for early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer O Clin 2002; 52 : 342 – 62.

7. Dallenbach-Hellweg G.,Trunk M. J., Von Knebel Doeberitz M. Traditional and new molecular methods for early detection of cervical cancer. Arch. Pathol., 2004, №5, p. 35–39.)

8. Fahey MT, Irwig L, Macaskill P. Meta-anallysis of Pap test accuracy// American Journal of Epidemiology. 1995. V. 141: P. 680–689.)

9. Franco E.L., Duarte-Franco E., Ferenczy A. Cervical cancer: epidemiology, prevention, and role of human papillomavirus infection // Can. Med. Assoc. J. 2001; 164:1017–1025).

10. Goldie SJ, Kuhn L, Denny L, et al. Policy analysis of cervical cancer screening strategie in lowresource settings: clinical benefits and costeffectiveness. Journal of the American Medical Association 285(24), (June 27, 2001).

11. Grace A, McBrearty P, Troost S, Thornhill M, Kay E, Leader M. Comparative study: conventional cervical and ThinPrep Pap tests in routine clinical setting// Cytopatology.- 2002. V. 13(4). p. 200–205.;

12. J. Austoker, Cancer Prevention in Primary Care: Screening for cervical cancer BMJ 1994. 13. Lee K., Ashfaq R., Birdsong G., et.al. Сomparison of conventional Papanicolaou smears and a fluid-based, thin-layer system for cervical cancer screening // Obstet Gynecol. 1997. V.90. P. 278–284;

14. Mayrand M.H., Duarte-Franco E, Rodrigues I, Walter SD, Hanley J, Ferenczy A, Ratnam S, Coutle F, Franco E.L.; Canadian Cervical Cancer Screening Trial Study Group Massachusetts Medical Society. Copyright 2007. (Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. Department of Oncology and Epidemiology & Biostatistics, McGill University, Montreal, Canada. N Engl J Med. 2007 Oct 18; 357(16):1579–88.)

15. Monsonego J, Autillo-Touati A, Bergeron C, et al. Liquidbased cytology for primary cervical cancer’screening: a multi-centre study// Br J Cancer. – 2001. – v. 84. – p. 360-366.

16. М. van Ballegooijen, Е. van den Akker-van Marie, Patrick J , Lynge E, Arbyn M, Anttila A, Ronco G, Dik J, Habbema F. 2000) 

17. Singer А., m. Coppleson , K. Canfell, V. Skladnev, G. Mackellar, N. Pisal & A. Deery (A real time optoelectronic device as an adjunct to the Pap smear for cervical screening: A multicenter evaluation _ International Journal of Gynecological Cancer Volume 13 Issue 6 Page 804 – 811, November 2003 Departments of Gynaecology, The Whittington Hospital, London, UK and Royal Prince Alfred Hospital for Women and Babies, Sydney, Australia; Polartechnics Limited, Sydney, Australia; and _The Royal Free Hospital, London, UK.)

18. Wang T., Chen H., Yang Y., Tsou M. Comparison of fluidbased, thin-layer processing and conventional Papanicolaou methods for uterine cervical cytology// J Formos Med Assoc. 1999. V.98. p.500–505.)

19. Jane J. Kim, Thomas C. Wright, Sue J. Goldie Costeffectiveness of Human Papillomavirus DNA Testing in the United Kingdom, The Netherlands, France, and Italy JNCI Journal of the National Cancer Institute 2005 97 (12): 888–895; doi:10.1093/ nci/dji162).