Оптимальные стратегии скрининга и выявления поражений шейки матки: Ретроспективное исследование

Обзор

История вопроса: Рак шейки матки занимает четвертое место по распространенности среди женщин во всем мире. Рак шейки матки обычно развивается в результате инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), что приводит к цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN1/2/3) и, в конечном итоге, к инвазивному раку шейки матки. Поэтому раннее обследование и выявление поражений шейки матки имеют решающее значение для профилактики и лечения рака шейки матки. Однако, в разных регионах существуют различные уровни медицинских ресурсов и доступности диагностических методов. Необходимость сравнить эффективность различных методов и их комбинаций для выявления поражений шейки матки и дать рекомендации по оптимальной стратегии скрининга рака шейки матки.

Методы: Современные клинические методы скрининга и выявления поражений шейки матки в основном включают TruScreen (TS), цитологический тест Thinprep (TCT), тестирование на ВПЧ и кольпоскопию, однако их чувствительность и специфичность различны, и не существует стандартного протокола. В данном исследовании мы ретроспективно проанализировали результаты гистологического исследования 2286 пациенток, подвергшихся биопсии шейки матки, и сравнили эффективность различных методов и их комбинаций для выявления поражений шейки матки.

Результаты: ВПЧ-скрининг показал самую высокую чувствительность для выявления женщин с поражением шейки матки CIN2+ по сравнению с другими отдельными методами. Наши результаты также показали важность и необходимость использования таких вторичных диагностических тестов, как TCT и TS, в качестве метода сортировки на кольпоскопическое исследование и необходимостью проведения биопсией под контролем кольпоскопии.

Выводы: Наше исследование дает рекомендации по оптимальной стратегии скрининга для выявления поражений шейки матки в регионах, различающихся по уровню развития местного здравоохранения. Как не инвазивный, легко управляемый и портативный прибор, TS является перспективным инструментом для замены ТСТ в учреждениях здравоохранения с ограниченными медицинскими ресурсами.

Введение

Рак шейки матки - один из самых предотвратимых и поддающихся лечению видов рака, однако он остается одной из основных причин смерти женщин во всем мире. Согласно последнему отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), рак шейки матки стал причиной 604 000 новых случаев заболевания и 342 000 смертей в 2020 году, причем более 90 % смертельных случаев пришлось на страны с низким и средним уровнем дохода [1]. Основной причиной рака шейки матки является персистирующая инфекция вируса папилломы человека высокого онкогенного риска (ВР-ВПЧ), который может вызывать цервикальную интраэпителиальную неоплазию (CIN), предраковое состояние, которое может прогрессировать в инвазивный рак шейки матки, если его не лечить [2-4]. Поэтому эффективный скрининг рака шейки матки и диагностика поражений шейки матки имеют решающее значение для профилактики рака шейки матки и снижения смертности.

Для скрининга и выявления поражений шейки матки существует несколько методов, таких как визуальный осмотр с уксусной кислотой или раствором Люголя (VIA/VILI), Пап-тест, TruScreen (TS), цитологический тест Thinprep (TCT) и кольпоскопия соответственно [5-8]. Эти методы имеют различные преимущества и ограничения с точки зрения чувствительности, специфичности, стоимости и доступности. Например, Пап-тест использовался в качестве стандартного метода диагностики рака шейки матки, но был заменен скринингом ВПЧ из-за его более высокой чувствительности [9]. Однако, скрининг ВПЧ показывает низкую специфичность, что может привести к гипердиагностике и чрезмерному лечению пациенток с транзиторной ВПЧ инфекцией или с поражением шейки матки низкой степени злокачественности [10]. В районах с недостаточными медицинскими ресурсами диагностика РШМ не доступна из-за отсутствия патологоанатомической лаборатории. Кольпоскопический осмотр и биопсия шейки матки при кольпоскопии имеют решающее значение для выявления поражений шейки матки, и эффективность выявления во многом зависит от квалификации и опыта специалиста по кольпоскопии.

В последние годы различные страны и организации выпустили рекомендации по скринингу рака шейки матки. В 2021 году ВОЗ рекомендовала женщинам в возрасте от 30 до 50 лет проходить тестирование на ДНК ВПЧ каждые 5-10 лет или цитологию или VIA в качестве альтернативных тестов [11]. Европейская комиссия также выступает за проведение ВПЧ ДНК-тестирования для женщин в возрасте от 30 до 65 лет каждые 5 лет [12]. В США тестирование на ВПЧ является предпочтительным методом первичного скрининга для женщин в возрасте от 25 до 65 лет. Если скрининг только ВПЧ тестированием не приемлем, допустимым считается ко-тестирование на ВПЧ и цитологию или только анализ на цитологию [13]. В Китае при наличии достаточных медицинских ресурсов наиболее рекомендуемым методом скрининга является совместное тестирование на ВПЧ и цитологию. При отсутствии достаточных ресурсов в качестве основного метода рекомендуется только ВПЧ-скрининг, а цитология является вторичным вариантом [14].

В последние годы появился искусственный интеллект с интергироваными алгоритмами, помогающие специалисту по кольпоскопии в диагностике и проведении биопсии [15,16]. Кроме того, эффективность этих методов может варьироваться в зависимости от распространенности и распределения типов ВПЧ, а также стадии и степени поражения шейки матки. В клинической практике пациентки с поражением шейки матки CIN2 или выше, включая CIN2, CIN3 и рак (CIN2+), имеют высокий риск развития рака и нуждаются в активном наблюдении или лечении [17,18]. Следовательно, необходимо разработать более конкретные рекомендации по оптимальным стратегиям скрининга и выявления поражений шейки матки.

В данном исследовании мы стремились сравнить эффективность различных методов и их комбинаций для выявления поражений шейки матки в большой когорте женщин, которым была проведена биопсия шейки матки. Мы ретроспективно проанализировали данные 2286 женщин и оценили чувствительность и специфичность TS, TCT, ВПЧ-скрининга и кольпоскопии, а также их комбинации для диагностики CIN2+ поражений шейки матки. На основании полученных результатов мы предложили рекомендации по оптимальным стратегиям скрининга и выявления поражений шейки матки в различных условиях.

Материалы и методы.

Дизайн исследования и сбор образцов

Мы провели ретроспективное исследование, целью которого было сравнить эффективность различных методов и комбинаций для выявления поражений шейки матки среди женщин, которым была проведена биопсия шейки матки [19,20]. Мы проанализировали истории болезни пациентов Первой народной больницы Фошаня за период исследования (январь 2019 года и декабрь 2023 года). В исследование были включены 2286 женщин в возрасте от 20 до 80 лет, которым была проведена биопсия шейки матки и которые располагали полными демографическими и клиническими данными. Из истории болезни мы извлекли следующие данные: результаты ТS, цитологические результаты, результаты ВПЧ-скрининга, результаты кольпоскопии и результаты биопсии шейки матки. Женщины, у которых в анамнезе были операции на шейке матки, химиотерапия, радиотерапия, фотодинамическая терапия, или с неполной историей болезни, были исключены. Блок-схема отбора исследуемой популяции представлена на рисунке 1.

Лабораторные методы

TS - это электрооптический прибор, который измеряет электрический импеданс тканей шейки матки и выдает результат в режиме реального времени. Проводили исследование на аппарате TS согласно руководству по эксплуатации. Зонд с датчиком помещался на поверхность шейки матки в фиксированном порядке точек, всего было собрано 30 точек. Для выявления зоны трансформации (ЗТ) 3-го типа выполнялось не менее четырех точек в верхней, нижней, левой и правой частях цервикального канала. При выявлении TS результаты диагностики были бинарными: TS-отрицательные и TS-позитивные.

ТСТ - это метод жидкостной цитологии, который использует тонкий слой клеток для выявления аномальной морфологии. Цитологическое исследование было основано на Система Бетесда (TBS) для диагностики [21]. Результаты цитологического исследования были разделены на пять категорий, включая отрицательный результат на интраэпителиальное поражение или злокачественное новообразование (NILM), атипические клетки плоского эпителия неясного значения (ASC-US), плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени (LSIL), атипические клетки плоского эпителия, нельзя исключить интраэпителиальное поражение тяжелой степени (ASC-H), и плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (HSIL). Пациенток укладывали в литотомическое положение и с помощью инструментов обнажали всю шейку матки. После удаления избыточных цервикальных выделений производился забор образцов с шейки матки пациентки. Образцы сохранялись в жидкой цитологической среде до проведения анализа. Перед взятием образцов было подтверждено, что пациентки не принимали вагинальных препаратов и не вступали в половые контакты в течение предыдущих 3 дней.

Тестирование на ВПЧ - это молекулярный метод, который выявляет наличие типов HR-HPV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Мы использовали стандартный набор (cobas HPV test, Roche Molecular Systems) для выделения ДНК из образцов и амплификации целевых 14 типов ВПЧ-ВР (а именно 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68). Мы выявили амплифицированные участки с помощью метода гибридизационного захвата и подтвердили положительный результат как ВПЧ-инфекцию.

Кольпоскопия - это визуальный осмотр шейки матки с помощью увеличительных линз после обработки шейки матки уксусной кислоой. При кольпоскопии использовался кольпоскоп EDAN C6A. Основные этапы включали: кольпоскопию, осмотр, пробу с уксусной кислотой, йодный тест и биопсию под контролем кольпоскопа. Осмотр проводился специалистом по кольпоскопии в соответствии с терминологией кольпоскопии шейки матки IFCPC 2011 года [22]. В соответствии с системой Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST) результаты кольпоскопии были разделены на четыре категории: норма, LSIL, HSIL и рак [23]. С помощью зеркала полностью обнажались шейка матки и все влагалище. После удаления избытка выделений 5% уксусная кислота наносилась на шейку матки и стенки влагалища. Осмотр поводился под 6-20-кратным увеличении в течение 2 минут. Затем на всю шейку матки и стенки влагалища наносили 3% раствор йода. Множественные биопсии проводились на белом эпителиальном участке, окрашенном уксусной кислотой, или на участке, не окрашенном йодным тестом. Если поражения не было обнаружено, проводили множественные случайные биопсии и отправляли их на патологоанатомическое исследование. Патоморфологические результаты рассматривались как золотой стандарт.

Полученные образцы тканей шейки матки были немедленно зафиксированы в 10% нейтральном забуференном формалине в течение 16-24 часов, а затем были отправлены в лабораторию для проведения секвенирования и диагностики патологических изменений в эпителии. Диагноз ставился ведущими патоморфологами вслепую. Мы использовали трехуровневую классификацию CIN и результаты включали: норму (хронический цервицит, полипы шейки матки, поражения, связанные с ВПЧ-инфекцией и т.д.), CIN1 (поражения, затрагивающие 1/3 толщины плоского эпителия), CIN2 (поражения, затрагивающие 2/3 толщины плоского эпителия), CIN3 (поражение, вовлекающее все слои плоского эпителия), и рак (микроинвазивная карцинома, плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома in situ и аденокарцинома) [24].

Рис. 1. Блок-схема, показывающая критерии включения пациента в исследование и исключения из него. CIN: цервикальная интраэпителиальная неоплазия.

Статистический анализ.

Для статистического анализа использовалось программное обеспечение R (http://www.R-project.org). Мы рассчитали чувствительность (истинно положительный результат, TPR) и специфичность (истинно отрицательный результат, TNR) каждого метода и комбинированных методов для выявления поражений шейки матки с помощью таблиц распределения 2x2 (табл. 1):

В приведенных выше формулах TP означает истинно положительный результат, TN - истинно отрицательный, FN – ложно отрицательный, FP - ложноположительный. Эффективность отдельных и комбинированных методов оценивали по площади под кривой приемника операционных характеристик (AUC). Мы использовали систему «pROC» для построения ROC-кривых и расчета значений AUC.

Результаты.

Характеристика исследуемой популяции 

Мы сравнили эффективность различных методов и их комбинаций для выявления поражений шейки матки среди 2286 женщин, которым была проведена биопсия шейки матки в Первой народной больнице Фошаня. Средний возраст исследуемых составил 41,3 ± 10,4 года, варьировался от 20 до 80 лет. Большинство населения (66,0%, 1508 из 2286) было в возрасте от 30 до 45 лет. Всего 489 пациентам было проведено TS-исследование, и у 343 из них (70,1%) результаты оказались отрицательными. Цитологические протоколы были доступны для 2200 пациенток, а диагноз NILM был поставлен 947 пациенткам (43,0%). Другие цитологические результаты были следующими: ASC-US (21,8%, 479 из 2200), LSIL (21,0%, 463 из 2200), ASC-H (3,1%, 69 из 2200), HSIL (10,7%, 236 из 2200) и рак (0,3%, 6 из 2200). Большинство пациенток (96,3%, 2202 из 2286) прошли ВПЧ-скрининг, и 1569 из них (71,2%) были положительны на ВПЧ-ВР. На долю ВПЧ 16 и 18 типов пришлось 20,5% (452 из 2202) исследуемой популяции.

Наконец, 2279 пациенток прошли кольпоскопическое обследование и биопсию шейки матки под контролем кольпоскопии, в результате у 63 (2,8%) из них был диагностирован рак. Другие данные кольпоскопии были следующими: норма (38,7%, 881 из 2279), LSIL (39,4%, 897 из 2279), HSIL (19,2%, 438 из 2279) и Рак (2,8%, 63 из 2279) соответственно. Распределение по возрасту, результатам TS, цитологическим данным, ВПЧ-статусу, результатам кольпоскопического исследования и поражениям шейки матки представлено в таблице 2. Репрезентативные диагностические результаты, полученные с помощью различных методов выявления представлены на рисунке 2.

Таблица 1. Таблица распределения вероятностей 2x2, использованные в данном исследовании

Таблица 2. Распределение характеристик исследуемой популяции (n = 2286)

CIN: цервикальная интраэпителиальная неоплазия; NILM: отсутствие интраэпителиального поражения или злокачественного новообразования; ASC-US: атипические клетки плоского эпителия неясного значения; LSIL: плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени; ASC-H: атипические клетки плоского эпителия, нельзя исключить интраэпителиальное поражение тяжелой степени; HSIL: плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени.

Рисунок 2. Репрезентативные диагностические показатели при использовании нескольких методов для выявления CIN2+ поражений шейки матки. NILM: отсутствие интраэпителиального поражения или злокачественного новообразования; ASC-US: атипические клетки плоского эпителия неясного значения; LSIL: плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени; ASC-H: атипические клетки плоского эпителия, нельзя исключить интраэпителиальное поражение тяжелой степени; HSIL: плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени; CIN: цервикальная интраэпителиальная неоплазия

Эффективность различных методов и их комбинации

Для выявления поражений шейки матки применялись различные методы, их чувствительность и специфичность были различны. В данном разделе мы сравнили чувствительность и специфичность различных методов и их комбинаций для выявления поражений шейки матки с ВПЧ-статусом (Таблица 3 и Рисунок 3). Мы также провели ROC-анализ, чтобы оценить эффективность различных методов и их комбинаций. Мы обнаружили, что эффективность улучшается с увеличением количества комбинированных методов (рис. 3 D, E и F). Среди всех результатов комбинация всех четырех методов показала самые высокие значения AUC для женщин с различным статусом ВПЧ (ВПЧ-ВР, ВПЧ-16/18 и прочие ВПЧ, соответственно) при выявлении CIN2+ поражений шейки матки. Значения AUC составили 0,927 (95% ДИ: 0,881-0,972), 0,956 (95% ДИ: 0,910-1,000) и 0,930 (95% ДИ: 0,875-0,986), соответственно.

Однако нереально провести все обследования для выявления CIN2+ поражений шейки матки в рамках раннего скрининга или диагностики, особенно в экономически неразвитых или развивающихся районах, где патологоанатомическая лаборатория недоступна. Поэтому важно выбрать оптимальный алгоритм для выявления CIN2+ поражений шейки матки среди множества диагностических тестов. Существует два различных способа обработки результатов нескольких диагностических тестов: последовательное тестирование и параллельное тестирование [25]. Параллельное тестирование (правило «или») сообщает об отрицательном результате только в том случае, если все методы дают отрицательный прогноз, что позволяет повысить чувствительность схемы тестирования. Последовательное тестирование (правило «и») дает положительный результат только в том случае, если все методы дают положительные прогнозы, что позволяет повысить специфичность схемы тестирования.

Чувствительность и специфичность каждого метода и их комбинации для выявления поражений шейки матки представлены в таблице 4. При выявлении поражений шейки матки CIN2+ ВПЧ-скрининг показал самую высокую чувствительность 93,9% для женщин с ВПЧ-ВР по сравнению с другими тремя отдельными методами (дополнительные таблицы S1 и S2). Что касается комбинации двух методов, TS в сочетании с ТСТ (правило «и») показал 100% специфичность для выявления поражений шейки матки <CIN2 у женщин с ВПЧ-16/18. TS в сочетании с ВПЧ скринингом (правило «или») показало 100% чувствительность для выявления поражений шейки матки CIN2+ у женщин независимо от их ВПЧ-статуса. При комбинации более чем двух методов, все диагностические тесты показали высокую чувствительность и специфичность (более 90%) для выявления CIN2+ поражения шейки матки. Эти результаты свидетельствуют о том, что различные методы и их комбинации имеют разные преимущества и ограничения для выявления поражений шейки матки, а оптимальная схема диагностики может зависеть от наличия ресурсов и ВПЧ-статуса женщин.

Рекомендуемые алгоритмы диагностики поражений шейки матки.

Мы предложили два рекомендуемых алгоритма диагностики поражений шейки матки CIN2+, основываясь на эффективности, точности и доступности различных методов и их комбинаций. Первый алгоритм является наиболее рекомендуемым, когда в наличии есть все методы диагностики. Второй алгоритм - это рекомендация без ТСТ для экономически неразвитых или развивающихся регионов, где нет патологоанатомической лаборатории. Преимущества и недостатки предпочтительного метода диагностики представлены в таблице 5.

Таблица 3. Сравнение эффективности различных методов и их комбинаций с помощью ROC-анализа для выявления CIN2+ поражений шейки матки с различным ВПЧ-статусом.

CIN: цервикальная интраэпителиальная неоплазия; AUC: площадь под кривой; CI: доверительный интервал; TS: TruScreen; ТСТ: Thinprep цитологический тест; HPV: вирус папилломы человека; COL: кольпоскопия.

Рисунок 3. ROC-анализ, оценивающий эффективность различных методов и их комбинаций для выявления CIN2+ поражений шейки матки с различным статусом ВПЧ: ВПЧ-ВР (A), ВПЧ-16/18 (B) и прочие типы ВПЧ (C). Улучшение показателей наблюдается при увеличении количества комбинированных методов для выявления CIN2+ поражений шейки матки с различным ВПЧ-статусом: ВПЧ-ВР (D), ВПЧ-16/18 (E) и прочие типы ВПЧ (F). Средние значения AUC выделены и соединены синей линией. ROC: анализ качества моделей; AUC: площадь под кривой.

Таблица 4. Сравнение эффективности различных методов и их комбинаций для выявления CIN2+ поражений шейки матки с различным статусом ВПЧ.

CIN: цервикальная интраэпителиальная неоплазия; CI: доверительный интервал; TS: TruScreen; TCT: цитологический тест Thinprep; ВПЧ: вирус папилломы человека; COL: кольпоскопия.

†: Правило «или». Диагноз дает положительный прогноз, если хотя бы один метод показывает положительный результат. Отрицательным диагноз считается только в том случае, если все методы дают отрицательный прогноз.

‡: Правило «и». Диагноз дает положительный прогноз только в том случае, если все методы дают положительный прогноз. Отрицательным диагноз считается, если хотя бы один метод дает отрицательный результат.

Таблица 5. Рекомендуемые методы диагностики в двух алгоритмах для выявления поражения шейки

Первый алгоритм показан на рисунке 4, который состоит из четырех методов обнаружения, включая ВПЧ скрининг, TS, TCT и биопсию шейки матки под контролем кольпоскопии или только кольпоскопию. Мы рекомендовали ВПЧ-скрининг в качестве основного метода для раннего скрининга поражений шейки матки, поскольку он обладает самой высокой наибольшей чувствительностью по сравнению с другими отдельными методами (Дополнительная таблица S3). Скрининг ВПЧ в сочетании с TS или TCT является дополнительным для снижения частоты ложноположительных результатов. Для женщин с ВПЧ-16/18 в качестве дополнительного метода диагностики используется либо ТS, либо ТСТ, что значительно повышает специфичность выявления поражения шейки матки CIN2 по сравнению со скринингом только на ВПЧ (Дополнительные таблицы S4 и S5). Для женщин с прочими типами ВПЧ рекомендуемым методом дополнительной диагностики является ТСТ, который показывает лучшие результаты, чем дополнительный тест TS (Дополнительная таблица S5). Кольпоскопия является последующим тестом, и биопсия шейки матки под контролем кольпоскопии необходима женщинам с подозрительными на поражение участками. Патоморфологические результаты считаются золотым стандартом для подтверждения наличия поражения и его степени или рака шейки матки. Этот алгоритм представляет собой оптимальное сочетание нескольких диагностических методов для выявления CIN2+ поражений шейки матки, так как он обладает наибольшей чувствительностью и специфичностью среди всех. По нашим результатам, данная комбинация обладает самой высокой чувствительностью и специфичностью среди всех комбинаций.

Рисунок 4. Оптимальный алгоритм для выявления поражения шейки матки при наличии всех методов диагностики. Методы диагностики выделены желтым цветом. Синим пунктиром выделено альтернативное направление для ВПЧ-ВР-отрицательных пациенток. ВПЧ: вирус папилломы человека; ТСТ: тонкослойный цитологический тест; CIN: цервикальная интраэпителиальная неоплазия.

Второй алгоритм показан на рисунке 5, который состоит из трех методов обнаружения, включая ВПЧ-скрининг, ТS и кольпоскопию. ВПЧ-скрининг рекомендован в качестве первичного метода скрининга для раннего выявления поражений шейки матки, как и в первом fkujhbnvt (Дополнительная таблица S3). ВПЧ-скрининг в сочетании с дополнительным TS-тестом по-прежнему является дополнительным методом ранней диагностики поражений шейки матки (табл. S3) для раннего скрининга поражений шейки матки. TS является дополнительным методом обнаружения для женщин с ВПЧ-положительным результатом. Такая комбинация значительно повышает специфичность с 40,7% до 91,6 для выявления поражений шейки матки <CIN2 по сравнению только с ВПЧ-скринингом (Дополнительная таблица S4). Как и в первом алгоритме, кольпоскопия является дополнительным диагностическим исследованием. В случае отсутствия патоморфологической лаборатории, мы рекомендуем направить женщин с диагнозом LSIL или HSIL+, поставленным специалистом по кольпоскопии в больницу более высокого уровня для проведения дальнейшей биопсии шейки матки. Этот алгоритм является рекомендацией при отсутствии патологоанатомической лаборатории и ТСТ, так как, согласно нашим результатам, он обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Обсуждение.

В этом ретроспективном исследовании мы стремились дать рекомендации по стратегии оптимального скрининга и выявления поражений шейки матки в регионах с разным уровнем развития. Мы сравнили эффективность различных методов и их комбинаций для диагностики поражений шейки матки среди 2286 женщин, которые прошли биопсию шейки матки в Первой народной больнице г. Фошаня. Наши результаты показали, что ВПЧ скрининг должен быть рекомендован в качестве основного метода раннего скрининга из-за его превосходящей чувствительности при выявлении женщин с CIN2+ шейки матки по сравнению с другими отдельными методами. Мы рекомендуем использовать TS или TCT в качестве второго метода диагностики, в зависимости от ВПЧ-статуса пациентов и доступности патологической лаборатории. Сочетание ВПЧ и дополнительного диагностического метода значительно повышает специфичность диагностики заболевания по сравнению с только ВПЧ скринингом. Биопсия шейки матки под кольпоскопией или только кольпоскопия является последующим диагностическим тестом, который рекомендуется женщинам с ВПЧ-16/18 или TCT-позитивным или TS-позитивным диагнозом (при прочих типах ВПЧ).

Рисунок 5. Рекомендуемый рабочий процесс для выявления поражения шейки матки при отсутствии патологоанатомической лаборатории. Методы диагностики выделены желтым цветом. Синим пунктиром выделено альтернативное направление для ВПЧ-ВР отрицательных пациенток. ВПЧ: вирус папилломы человека; TS: TruScreen; LSIL: плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени; HSIL: плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени.

Другие методы, основанные на цитологии, применяются для скрининга рака шейки матки, но они ограничены низкой чувствительностью по сравнению с ВПЧ-скринингом [9,26]. Поэтому скрининг ВПЧ-ВР был использован в качестве основного метода раннего скрининга рака шейки матки во многих странах [11-14,27,28]. В нашем ретроспективном исследовании ВПЧ-скрининг показал самый высокий и второй по чувствительности метод (87,4 и 89,3%) для выявления CIN2+ поражений шейки матки у женщин с ВПЧ-16/18 и прочими типами ВПЧ соответственно (дополнительная таблица S3). Однако, ВПЧ-скрининг также имеет небольшую долю ложноотрицательных результатов (~10%), в результате чего можно пропустить поражение шейки матки. Чтобы решить эту проблему, мы рекомендуем проводить TS или TCT в качестве дополнительного диагностического этапа, чтобы предотвратить ошибки в диагностике. Сочетание ВПЧ-скрининга и дополнительного метода значительно повысило чувствительность по сравнению с одним только ВПЧ-скринингом. У обследованных пациентов скрининг ВПЧ плюс ТСТ повысили чувствительность с 93,9 до 97,3 % (p=0,0149), в то время как скрининг ВПЧ плюс TS не привел к существенному увеличению чувствительности (93,9 до 100,0 %, p=0,6258) из-за ограниченной статистической выборки. Дополнительный диагностический тест TS по-прежнему является рекомендованным вариантом, так как при его проведении не было случаев пропущенного диагноза.

Хотя скрининг ВПЧ рассматривается как основной метод ранней диагностики рака шейки матки рака, нельзя игнорировать тот факт, что его низкая специфичность приведет к избыточному лечению пациенток, показавших ложноположительные результаты [10]. Поэтому сочетание нескольких методов может повысить эффективность и точность скрининга и выявления рака шейки матки. Сочетание нескольких методов диагностики значительно повышало специфичность (дополнительная таблица S4). Для пациентов с ВПЧ-16/18 рекомендуется проводить скрининг ВПЧ в сочетании с ТСТ или ТS, что повышает специфичность с 40,7% до 98,9% (p<0,0001) и 97,9% (p<0,0001), соответственно. Женщинам с прочими типами ВПЧ мы рекомендуем ВПЧ-скрининг плюс ТСТ, который показал лучшие результаты, чем ВПЧ-скрининг плюс TS (96,0% против 91,6%, p<0,0001). Кроме того, пациентки с ВПЧ-16/18 и пациентки с прочими типами ВПЧ, показавшие положительный результат ТСТ, должны быть направлены на биопсию шейки матки под контролем кольпоскопии или только на кольпоскопию в качестве последующего диагностического теста. Сочетание трех методов показали более высокую специфичность по сравнению с ВПЧ скринингом в сочетании с кольпоскопией (Дополнительная таблица S6). ВПЧ-скрининг в сочетании с ТСТ рекомендован в качестве стандарта скрининга рака шейки матки в некоторых странах [12-14,29]. Наши результаты согласуются с этим и указывают на важность и необходимость дополнительного диагностического теста.

В регионах с достаточными медицинскими ресурсами, сочетание нескольких диагностических методов может легко повысить чувствительность и специфичность для выявления поражений шейки матки (рис. 4). Однако, сельских районах Китая с низким уровнем медицинских ресурсов, сочетание нескольких методов диагностики в основном ограничивается экономическими причинами и отсутствием патологоанатомической лаборатории. В алгоритм диагностики поражений шейки матки в этих регионах рекомендуется заменить ТСТ на TS в качестве второго метода. Скрининг ВПЧ в сочетании с TS показал сопоставимую специфичность по сравнению со скринингом в сочетании с TCT (Дополнительные таблицы S3, S4 и S5). TS - это новое электрооптическое устройство, которое позволяет получить результат в режиме реального времени без необходимости проведения цитологического или молекулярного анализа. Это портативный прибор, которым может управлять медицинский персонал, следуя инструкции после простого обучения. Стоимость TS является доступной по сравнению с другими методами выявления патологии шейки матки (Дополнительная таблица S7). Среди рекомендуемых методов диагностики сочетание ВПЧ и TS представляет собой наиболее экономически эффективную стратегию выявления поражения шейки матки, как показано в дополнительной таблице S8 и как показано на дополнительном рисунке. В настоящее время TS рассматривается как важный диагностический метод для скрининга рака шейки матки в Китае [30-33].

Наше исследование имеет ряд достоинств и ограничений. Одним из достоинств является большая и репрезентативная выборка женщин, которым была проведена биопсия шейки матки в Первой народной больнице Фошаня, которая является третьим центром по лечению рака шейки матки в данном регионе. Это повышает эффективность и применимость наших результатов к другим подобным ситуациям. Еще одним достоинством является то, что мы сравнили эффективность и точность различных методов и комбинаций, используя различные показатели, такие как специфичность, чувствительность и AUC. Это обеспечивает всестороннюю и объективную оценку методов и их комбинаций для скрининга и выявления рака шейки матки. Одним из ограничений нашего исследования является ретроспективный дизайн, который предположительно мог оказать влияние на предвзятость выбора и повлиять на результаты. Например, некоторые женщины могли быть направлены в нашу больницу из-за аномальных результатов других методов диагностики, что могло повлиять на эффективность и точность методов и их комбинаций. Еще одним ограничением является то, что мы не учитывали другие факторы, которые могут повлиять на результаты скрининга и выявления рака шейки матки, такие как возраст, сексуальное поведение, курение, использование контрацептивов и статус вакцинации. Эти факторы могут изменить связь между методами и их комбинациями и поражением шейки матки.

Основываясь на полученных результатах, мы предлагаем несколько возможных направления для будущих исследований и клинической практики. В будущих исследованиях следует использовать проспективный дизайн или рандомизированное контролируемое исследование для сравнения эффективности и экономической целесообразности различных методов и их комбинаций для скрининга и выявления рака шейки матки. Будущие исследования должны включать и другие факторы, которые могут повлиять на результаты скрининга и выявления рака шейки матки, такие как демографические, поведенческие и иммунологические факторы. Будущие исследования должны также изучить целесообразность и приемлемость различных методов и их сочетаний для скрининга и выявления рака шейки матки в различных регионах с разным уровнем развития. В клинической практике в качестве стандартной стратегии скрининга и выявления рака шейки матки следует использовать сочетание нескольких методов диагностики в зависимости от медицинских ресурсов местного центра здравоохранения. Клиническая практика также должна обеспечивать адекватное консультирование и обучение женщин, проходящих скрининг и выявление рака шейки матки, и обеспечивать своевременное направление на лечение женщин с положительными результатами.

Заключение

В заключение следует отметить, что в нашем исследовании сравнивалась эффективность различных методов и их комбинаций, включая TS, ВПЧ-скрининг, ТСТ и кольпоскопию для выявления поражений шейки матки среди 2286 женщин, которым была проведена биопсии шейки матки в Первой народной больнице г. Фошань. Наше исследование дает рекомендации по оптимальным стратегиям скрининга и выявления поражений шейки матки в различных регионах с разным уровнем развития. Наше исследование вносит вклад в развитие знаний и улучшение общественного здравоохранения, предлагая осуществимое и эффективное решение для профилактики и контроля рака шейки матки, особенно в условиях низких ресурсов. Будучи не инвазивным, легко управляемым и портативным устройством, TS является перспективным инструментом для замены ТСТ в качестве метода триажной диагностики для выявления поражений шейки матки в медицинских учреждениях с недостаточными медицинскими ресурсами.

Сокращения

ВПЧ: вирус папилломы человека; ЦИН: цервикальная интраэпителиальная неоплазия; TS: TruScreen; TCT: thinprep cytologic test; WHO: Всемирная Организация здравоохранения; HR-HPV: вирус папилломы человека высокого риска; VIA/VILI: комплексный визуальный осмотр шейки матки с уксусной кислотой (VIA) и раствором Люголем (VILI); CIN2+: поражение шейки матки CIN2 или выше; TZ: зона трансформации; TBS: система Бетесда; NILM: отсутствие интраэпителиального поражения или злокачественного новообразования; ASC-US: атипические клетки плоского эпителия неясного значения; LSIL: плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени; ASC-H: атипические клетки плоского эпителия, нельзя исключить интраэпителиальное поражение тяжелой степени; HSIL-плоскоклеточное интра-эпителиальное поражение высокой степени PCR: полимеразная цепная реакция; TPR: истинно положительный результат; TNR: истинно отрицательный результат; TP: истинно положительный; TN: истинно отрицательный; FN: ложно отрицательный; FP: ложно положительный; ROC: операционная характеристика приемника; AUC: площадь под кривой.

Дополнительный материал

Дополнительный рисунок.

https://www.jcancer.org/v15p3612s1.pdf

Дополнительные таблицы.

https://www.jcancer.org/v15p3612s2.xlsx

Благодарности

Финансирование

Данная работа была поддержана медицинским Исследовательский проект Фошаньского бюро здравоохранения, Гуандун, Китай [номер гранта: 20220090].

Доступность данных

Данные не находятся в открытом доступе по причине того, что в них содержится информация, которая может поставить под угрозу конфиденциальность участников исследования. Данные, подтверждающие результаты этого исследования, можно получить у соответствующего автора, Вэя Ванга, по обоснованному запросу.

Одобрение этики

Данное ретроспективное исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом и комитетом по этике Первой народной больницы г. Фошаня.

Авторский вклад

Все авторы участвовали в разработке концепции и дизайна исследования. Подготовка материала, сбор и анализ данных были выполнены Вэем Вангом и Пенгчен Чен. Первый вариант рукописи был написан Юэмин Ян, и все авторы прокомментировали предыдущие версии рукописи.

Руководителями проекта являются Лицзян Сюй, Сонхуа Юань, Цзинь Лв и Вэй Ван. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Конкурирующие интересы

Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

References

1. [Internet] World Health Organization. Fact Sheets of Cervical Cancer. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer.

2. Demarco M, Hyun N, Carter-Pokras O, et al. A study of type-specific HPV natural history and implications for contemporary cervical cancer screening programs. EClinicalMedicine. 2020; 22: 100293.

3. McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008; 9: 425–34.

4. Schiffman M, Doorbar J, Wentzensen N, et al. Carcinogenic human papillomavirus infection. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16086.

5. Valls J, Baena A, Venegas G, et al. Performance of standardised colposcopy to detect cervical precancer and cancer for triage of women testing positive for human papillomavirus: results from the ESTAMPA multicentric screening study. Lancet Glob Health. 2023; 11: e350–60.

6. Rozemeijer K, Penning C, Siebers AG, et al. Comparing SurePath, ThinPrep, and conventional cytology as primary test method: SurePath is associated with increased CIN II+ detection rates. Cancer Causes & Control. 2016; 27: 15–25.

7. Singer A, Coppleson M, Canfell K, et al. A real time optoelectronic device as an adjunct to the Pap smear for cervical screening: A multicenter evaluation. International Journal of Gynecological Cancer. 2003; 13: 804–11.

8. Li Y, Ma L, Yang C, et al. A study on service capacity of primary medical and health institutions for cervical cancer screening in urban and rural areas in China. Chinese Journal of Cancer Research. 2019; 31: 838–48.

9. Marth C, Landoni F, Mahner S, McCormack M, Gonzalez-Martin A, Colombo N. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2017; 28: iv72–83.

10. Chatzistamatiou K, Moysiadis T, Moschaki V, Panteleris N, Agorastos T. Comparison of cytology, HPV DNA testing and HPV 16/18 genotyping alone or combined targeting to the more balanced methodology for cervical cancer screening. Gynecol Oncol. 2016; 142: 120–7.

11. [Internet] World Health Organization. WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention. https://www.who.int/publications/i/item/9789240030824

12. [Internet] European Cancer Inequalities Registry. Beating Cancer Inequalities in the EU: Spotlight on Cancer Prevention and Early Detection. https://health.ec.europa.eu/document/download/c407daee-892e-42b3-819f94a839a5d741_en?filename=ncd_cancer-inequalities_report_en.pdf

13. Fontham ETH, Wolf AMD, Church TR, et al. Cervical cancer screening for individuals at average risk: 2020 guideline update from the American Cancer Society. CA Cancer J Clin. 2020; 70: 321–46.

14. Li M, Wei L, Sui L, et al. Guidelines for cervical cancer screening in China. Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine. 2023; 3: 189–94.

15. Yuan C, Yao Y, Cheng B, et al. The application of deep learning based diagnostic system to cervical squamous intraepithelial lesions recognition in colposcopy images. Sci Rep. 2020; 10: 11639.

16. Xue P, Ng MTA, Qiao Y. The challenges of colposcopy for cervical cancer screening in LMICs and solutions by artificial intelligence. BMC Med. 2020; 18: 169.

17. Booth BB, Tranberg M, Gustafson LW, et al. Risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse in women aged ≥ 69 referred to colposcopy due to an HPV-positive screening test. BMC Cancer. 2023; 23: 405.

18. Lycke KD, Kahlert J, Petersen LK, et al. Untreated cervical intraepithelial neoplasia grade 2 and subsequent risk of cervical cancer: Population based cohort study. BMJ. 2023; 383: e075925. 19. Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG, et al. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): Explanation and elaboration. International Journal of Surgery. 2014; 12: 1500–24.

20. Elm E von, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. BMJ. 2007; 335: 806–8.

21. Nayar R, Wilbur DC. The pap test and bethesda 2014: ‘The reports of my demise have been greatly exaggerated.’ (After a quotation from Mark Twain). Acta Cytologica. 2015; 59(2): 121-32. 22. Bornstein J, Bentley J, Bösze P, et al. 2011 Colposcopic Terminology of the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstetrics & Gynecology. 2012; 120: 166–72.

23. Darragh TM, Colgan TJ, Thomas Cox J, et al. The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the college of american pathologists and the american society for colposcopy and cervical pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012; 136: 1266–97.

24. Waxman AG, Chelmow D, Darragh TM, Lawson H, Moscicki A-B, Author OG. Revised Terminology for Cervical Histopathology and Its Implications for Management of High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions of the Cervix. Obstet Gynecol. 2012; 120(6): 1465-71.

25. Good IJ. Significance Tests in Parallel and in Series. J Am Stat Assoc. 1958; 53: 799–813. 26. Ronco G, Dillner J, Elfström KM, et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. The Lancet. 2014; 383: 524–32.

27. Kyrgiou M, Arbyn M, Bergeron C, et al. Cervical screening: ESGO-EFC position paper of the European Society of Gynaecologic Oncology (ESGO) and the European Federation of Colposcopy (EFC). Br J Cancer. 2020; 123: 510–7.

28. Perkins RB, Guido RS, Castle PE, et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. J Low Genit Tract Dis. 2020; 24: 102–31.

29. Adamopoulou M, Kalkani E, Charvalos E, Avgoustidis D, Haidopoulos D, Yapijakis C. Comparison of cytology, colposcopy, HPV typing and biomarker analysis in cervical neoplasia. Anticancer Res. 2009; 29: 3401–9.

30. Yang H, Zhang X, Hao Z. The diagnostic accuracy of a real-time optoelectronic device in cervical cancer screening. Medicine. 2018; 97: e11439.

31. Long S, Lei W, Feng Y, Lv D, Cai Y, Yang P. The feasibilities of TruScreen for primary cervical cancer screening: a self-controlled study. Arch Gynecol Obstet. 2013; 288: 113–8.

32. Wang Z, Kang YN, Yu FR, et al. TruScreen detection of cervical tissues for high-risk human papillomavirus-infected women during the COVID-19 pandemic. Future Oncology. 2021; 17: 1197–207. 33. Ma Y, Di J, Bi H, et al. Comparison of the detection rate of cervical lesion with TruScreen, LBC test and HPV test: A Real-world study based on population screening of cervical cancer in rural areas of China. PLoS One. 2020; 15(7): e0233986.