Скрининг рака шейки матки: сравнительное исследование эффективности использования технологии TruScreen и исследования мазков по Папаниколау

Цели исследования: Цель данного исследования заключалась в том, чтобы оценить потенциал использования оптико-электронного прибора, работающего в режиме «реального времени» (технология TruScreen™; TS; производства компании «ТруСкринГруп Лимитед» (TruScreen Group Limited), Новая Зеландия), в качестве альтернативного или дополнительного инструмента к исследованию мазков по Папаниколау (Пап-мазков) (метод жидкостной цитологии (LBC)) для скрининга рака шейки матки.

Метод: Мы провели проспективное наблюдательное пилотное исследование с участием 507 женщин, которые регулярно наблюдались в гинекологических клиниках. После включения в исследование все участники исследования прошли ряд обследований с использованием технологии TS и метода LBC. Те женщины, у кого были обнаружены отклонения от нормы, были направлены на кольпоскопию и биопсию шейки матки в течение одного месяца.

Результаты: В общей сложности, 507 женщин соответствовали критериям включения в исследование и были включены в данное исследование, из них у 30 женщин (5,9 %) были обнаружены отклонения от нормы, и им была проведена кольпоскопия. У 13 женщин (43,3 %) были выявлены поражения низкой степени тяжести, и только у одной (3,3 %) – высокой степени тяжести. Что касается результатов биопсии, то у трех женщин была обнаружена цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН) 1, у двух женщин – ЦИН2+, а у одной – железистая гиперплазия. Чувствительность исследования в случае использования технологии TS составила 83,3 % (95 % ДИ: 35,9 – 99,6 %), а специфичность – 95 % (95 % ДИ: 92,7 – 96,8 %) при выявлении атипичных изменений в шейке матки по сравнению с 66,7 % (95 % ДИ: 22,3 – 95,7 %) и 98,2 % (95 % ДИ: 96,6 – 99,2 %) при исследовании мазков по Папаниколау, соответственно. Разница между обоими инструментами, используемыми для скринингового исследования, не была статистически значимой (p = 0,91). Чувствительность (100 %, 95 % ДИ: 15,6 – 100 %) и специфичность (95,6 %, 95 % ДИ: 93,4 – 97,2 %) исследований в случае использования технологии TS и исследования Пап-мазков для выявления поражений «ЦИН2+» были очень высокими.

Заключение: В данном предварительном исследовании было продемонстрировано, что технология TS может использоваться в качестве скринингового инструмента для выявления новообразований шейки матки. Для использования данного инструмента не требуются образцы материала, взятого с шейки матки, лабораторное оборудование или высококвалифицированный персонал. Хотя наши результаты свидетельствуют о возможности проведения точного скрининга в режиме «реального времени», для подтверждения его надежности и практичности необходимы дальнейшие исследования с большим объемом выборки.

Ключевые слова. Рак шейки матки, скрининговое исследование шейки матки с использованием оптико-электронного прибора, технология TruScreen, скрининг в режиме «реального времени», оптико-электронный прибор, мазок по Папаниколау, цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН)

Введение

Во всем мире рак шейки матки занимает четвертое место среди наиболее распространенных онкологических заболеваний и причин смертности от рака среди женщин [1]. По данным Глобальной статистики по раку (база данных GLOBOCAN, 2020), в 2020 году рак шейки матки был диагностирован примерно у 604000 женщин, а смертность от него оценивается на уровне 342000 женщин [2]. Показатели распространенности и смертности от рака шейки матки были значительно выше (около 85 %) в странах с низким и средним уровнем дохода, в то время как в развитых странах они составляли лишь 3,6 % от общего числа новых случаев рака [3]. Такой рост показателей распространенности и смертности в значительной степени коррелирует с отсутствием программ скрининга рака шейки матки [4, 5].

Инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) является одним из основных факторов риска развития рака шейки матки, поскольку инфекция может привести к развитию цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) [6]. Тем не менее, для прогрессирования поражения от «ЦИН2+» до инвазивного рака требуется около 5-10 лет [7]. Поэтому рак шейки матки считается предотвратимой злокачественной опухолью, и существуют большие возможности для раннего выявления предракового состояния с помощью скрининговых методов [8, 9]. 

В связи с этим Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) поставила цель ликвидировать рак шейки матки к 2030 году с помощью комплексного подхода, включающего программы профилактики, ранней диагностики, эффективного скрининга и лечения [10]. Профилактика рака шейки матки имеет решающее значение в снижении бремени данного заболевания и достижения целей, касающихся обеспечения устойчивого развития в области здравоохранения [11]. Кроме того, существует множество вакцин для защиты от распространенных типов ВПЧ, вызывающих рак [12]. 

Кроме того, ранняя диагностика также имеет решающее значение для снижения распространенности и уровня смертности от рака шейки матки, однако во многих странах, включая Саудовскую Аравию, отсутствуют национальные программы скрининга. У женщин с патологически выявленными образованиями эффективными методами иссечения являются криотерапия или процедура петлевого электрохирургического иссечения (LEEP). Чтобы предотвратить развитие рака или лечить его на ранней стадии, ВОЗ рекомендует следующие методы скрининга: обследования на ВПЧ, цитологическое исследование и визуальный осмотр с использованием уксусной кислоты (VIA) для женщин, у которых видна зона трансформации [5]. За последние несколько десятилетий стала очевидной важность национальных программ скрининга для выявления ранних стадий рака шейки матки. Мазок по Папаниколау, т.е. обычная цитология, является наиболее часто используемым тестом, однако он имеет ограничения по чувствительности и специфичности. По имеющимся данным, частота получения ложноотрицательных результатов достигает 53 %, что связано с субъективными ошибками при подготовке и оценке мазков [5, 13]. Кроме того, результаты цитологического исследования не могут быть получены оперативно, что увеличивает риск того, что женщины будут потеряны для последующего наблюдения. Во многих странах, в том числе в Саудовской Аравии, для получения результатов цитологического скрининга в течение одной-двух недель требуется два визита.

Кольпоскопическая оценка после выявления аномальных цитологических изменений является диагностическим инструментом, точность которого выше, чем у традиционной цитологии, а общая чувствительность и  специфичность оцениваются в 80 % и 92 %, соответственно [9, 14]. Кольпоскопия считается экономически эффективной диагностической парадигмой, особенно в странах с ограниченными ресурсами. Однако для точной оценки результатов требуется опыт проведения визуальных исследований и высокая квалификация медицинских работников [15-17]. С развитием научных технологий появился новый оптико-электронный прибор,  работающий в режиме «реального времени», который называется «TruScreen» (TS). Считается, что это экспертная система, использующая искусственный интеллект. Данная система обладает существенными  преимуществами, являясь высоко объективным, неинвазивным, простым и самоконтролируемым инструментом с получением результатов в режиме «реального времени» и минимальными затратами ресурсов [5, 18]. В нескольких исследованиях была подтверждена клиническая валидность прибора TS [5, 19-21], а в многоцентровом исследовании была изучена эффективность проведения комбинированного скрининга, выполняемого с помощью прибора TS и исследования мазка по Папаниколау [22]. Было показано, что такая комбинация улучшает чувствительность диагностики ЦИН3+ с 69 до 93 % [22].

Несмотря на реализацию нескольких скрининговых программ в регионе, распространенность рака шейки матки в ближневосточном регионе остается значительной. Несмотря на несколько сообщений об использовании
прибора TS для скрининга рака шейки матки за последние несколько лет, на Ближнем Востоке таких сообщений очень мало. Поэтому цель данного исследования заключалась в том, чтобы определить, можно ли
использовать оптико-электронный прибор, работающий в режиме «реального времени» (технология TruScreen™), в качестве альтернативного или дополнительного инструмента к исследованию мазков по Папаниколау (метод жидкостной цитологии) для скрининга рака шейки матки.

Пациенты и методы

Отчет о настоящем исследовании был подготовлен в соответствии с положениями Стандартов предоставления отчетов о диагностической точности (STARD) [23]. Исследование было проведено в соответствии с
положениями Хельсинкской декларации, а протокол был одобрен Комитетом по вопросам этики при Институциональном наблюдательном совете (IRB) (медицинская группа специалистов доктора Сулеймана
Аль-Хабиба (Sulaiman Al-Habib), исходящий номер – RC20.08.91– август 2020 г.). Перед включением в исследование все пациентки должны были подписать информированное согласие.

Дизайн исследования и участники исследования

Мы провели проспективное наблюдательное пилотное многоцентровое исследование, в которое включили женщин, находившихся под плановым наблюдением медицинской группы специалистов доктора Аль-Хабиба
(Al-Habib) в гинекологических клиниках при больницах Арраян, Олайя и Тахассуси, Эр-Рияд, Саудовская Аравия, с января 2021 по январь 2022 года. В исследование была включена 51 женщина в возрасте 23-65 лет,  которые регулярно посещали амбулаторные гинекологические клиники во время сбора данных. К участию в исследовании были допущены все женщины репродуктивного возраста, посещавшие амбулаторные гинекологические клиники в течение исследуемого периода. Критерии включения включали согласие на участие в исследовании и подписание информированного согласия, отсутствие в анамнезе гистерэктомии, отсутствие менструации, беременности или послеродового периода. И наоборот, из исследования были исключены женщины, у которых был подтвержден диагноз карциномы или имелась какая-либо вагинальная инфекция.

После регистрации все женщины, отвечающие критериям включения в исследование, прошли дополнительные обследования с применением технологии TS и исследованием мазка по Папаниколау у гинекологов
(прошедших соответствующую подготовку по использованию технологии TS). Те женщины, у кого были обнаружены отклонения от нормы, были направлены на кольпоскопию и биопсию шейки матки в течение одного
месяца. Перед проведением обследования были собраны следующие данные: возраст, этническая принадлежность, статус курения, акушерский анамнез, наличие межменструальных кровотечений, статус вируса
иммунодефицита человека (ВИЧ), наличие ВПЧ или бородавок в анамнезе, применение иммунодепрессантов, метод контрацепции, статус вакцинации против ВПЧ и предыдущие исследования мазков по Папаниколау в
анамнезе.

Обследования, выполненные с помощью прибора TruScreen и путем исследования мазков по Папаниколау

Обследование проводилось с помощью прибора TS производства компании «ТруСкрин Пти Лтд» (NZX/ASX: TRU), когда женщина находилась в положении для проведения литотомии. Прибор обеспечивает оценку состояния шейки матки в режиме «реального времени» после прикладывания одноразового фотоэлектрического датчика к ≥ 15 участкам эпителия шейки матки. Прибор TruScreen представляет собой оптико-
электронный инструмент, который используется для проведения скринингового исследования в режиме «реального времени» и который выявляет предраковые и раковые поражения шейки матки путем сравнения
оптических и электрических физических характеристик и поведения исследуемой ткани с характеристиками уже изученных типов тканей. Прибор представляет собой портативный датчик, соединенный с беспроводной зарядной подставкой с технологией Qi с электромагнитной индукцией, общей длиной около 37 см от основания до наконечника (рисунки 1, 2 и 3). Длина той части датчика, которая вводится во влагалище, составляет 120 мм, а диаметр его наконечника – около 5 мм. Кроме того, датчик насадки покрыт защитным покрытием, в которое встроен одноразовый датчик (SUS), увеличивающий диаметр наконечника примерно до 6,5 мм. SUS представляет собой одноразовый элемент, который обеспечивает стерильность, минимизирует перекрестное загрязнение и повышает стабильность измерений для получения надежных результатов скрининга.

Рисунок 1. Портативный прибор TruScreen ultra

Рисунок 2. Изображения схемы позиционирования датчика, как показано в руководстве по эксплуатации прибора TruScreen. Начните исследование датчиком с внешней области эктоцервикса с точки 1 на левой стороне и двигайтесь в горизонтальном направлении, работая слева направо. Пройдите два ряда, чтобы обеспечить полное покрытие всей передней части эктоцервикса.

Рисунок 3. Задняя часть эктоцервикса. Движение должно осуществляться в горизонтальном направлении слева направо, как это показано выше.

Прибор классифицирует все результаты как нормальные результаты или результаты, отклоняющиеся от нормы. Для всех операторов результаты предыдущих мазков по Папаниколау были скрыты, при этом исследование
проводилось без кольпоскопической визуализации. Аналогичным образом, результаты, полученные с помощью прибора TS, также были скрыты для лаборантов. Исследование мазков по Папаниколау проводилось с использованием метода жидкостной цитологии, а результаты интерпретировались в соответствии с системой Вифезда, 2001 г. [24]. Обследование с помощью прибора TS и взятие мазка на исследование по Папаниколау выполнялись во время одной процедуры.

Кольпоскопия и биопсия

Женщины с атипичными результатами, полученными во время проведения обследования с помощью прибора TS или исследования мазка по Папаниколау, направлялись на кольпоскопическое обследование к квалифицированному гинекологу. Из участков с атипичными изменениями были взяты образцы биопсийного материала и отправлены на гистологическое исследование. Пациенткам, у которых не удавалось в полной мере обнаружить зону перехода плоского эпителия в цилиндрический эпителий, было проведено выскабливание цервикального канала. Тактика лечения пациенток основывалось на двухуровневой системе классификации патологических изменений низкой (ЦИН1) и высокой степени (ЦИН2+ и ЦИН3+) тяжести [25].

Статистический анализ

Размер выборки был рассчитан таким образом, чтобы выявить значительную чувствительность, учитывая тот факт, что распространенность ЦИН2+ в больнице широкого профиля составляет от 5 до 20 %. Исходя из
этих показателей распространенности и 95 % доверительного интервала (95 % ДИ), размер выборки в 600 пациенток представлял собой консервативную оценку для исследования, охватывающего большинство
гинекологических заболеваний. У пациенток, отобранных для оценки клинической эффективности, распространенность патологических поражений выше, чем в общей популяции, что позволяет оценить чувствительность и частоту получения ложноотрицательных результатов при работе прибора. Также учитывалась возможность потери связи с  участниками исследования для последующего наблюдения в 20 %. 

Статистический анализ проводился с помощью программы Stata, версия 16.0 (производства компании «Стата Корп. ЭлЭлСи» (Stata Corp LLC), Колледж-Стейшен, штат Техас 77845, США). Данные обобщались с помощью среднего значения и стандартного отклонения (СО) в случае постоянных параметров, а для категориальных параметров использовались числовые и процентные показатели. Эффективность скрининга, выполненного с помощью прибора TS и путем исследования мазков по Папаниколау, рассчитывалась с 95 % ДИ с использованием чувствительности (количество пациенток с диагностированными патологическими изменениями, в отношении которых были получены атипичные результаты, деленное на всех пациенток с диагностированными патологическими изменениями X 100), специфичности (количество пациенток с нормальными результатами, деленное на всех пациенток с отсутствием патологических изменений X 100), прогностического значения положительного результата (PPV; количество пациенток с истинно положительными результатами, деленное на количество пациенток с истинно положительными и ложноположительными результатами X 100), и прогностического значения отрицательного результата (NPV; количество пациенток с истинно отрицательными результатами, деленное на общее количество пациенток с отрицательными результатами X 100). Для сравнения результатов, полученных при оценке эффективности скрининга, выполненного с помощью прибора TruScreen (TS) и путем исследования мазков по Папаниколау, использовался критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера, в зависимости от ситуации. Р-значение менее 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

В общей сложности была набрана 601 пациентка, из которых было исключено 94 женщины. Связь с 24 пациентками была потеряна для последующего наблюдения, а у 70 пациенток один из тестов или оба были положительными, но эти пациентки не прошли кольпоскопию и биопсию для подтверждения наличия патологических изменений из-за нехватки ресурсов. Критериям включения в исследование соответствовали
507 женщин, средний возраст которых составил 38,7 ± 8,5 лет (диапазон 23-61). Большинство женщин были арабками (79,3 %), и только 4,7 % из них курили. В целом, 22,5 % и 12,6 % женщин сообщили о наличии атипичных вагинальных и посткоитальных кровотечений в анамнезе, соответственно. Семьдесят девять женщин (15,6 %) использовали один или несколько методов контрацепции, в основном комбинированные оральные контрацептивы. Только у одной женщины (0,2 %) был ВИЧ, а у 16 женщин (3,2 %) в анамнезе был ВПЧ/влагалищные бородавки. Почти 27 % женщин сообщили о полученных ранее результатах мазков, исследованных по Папаниколау, и 18,7 % из них были атипичными (таблица 1).

Результаты, полученные с помощью прибора TruScreen, путем исследования мазков по Папаниколау, кольпоскопии и биопсии

В целом, у 30 женщин (5,9 %) результаты, полученные с помощью прибора TS, были атипичными. Результаты мазков, исследованных по Папаниколау, были распределены следующим образом: 97,2 % были отрицательными на интраэпителиальное поражение или злокачественную опухоль (внутриэпителиальные поражения и злокачественные образования отсутствуют (NILM)), 1,8 % были атипичными (0,6 % – клетки
плоского эпителия с атипией неопределенного происхождения (ASCUS), 0,8 % – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени злокачественности (LSIL), 0,4 % – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени злокачественности (HSIL)), и в 1,2 % случаев были получены образцы с неудовлетворительными результатами. Когда мы соотнесли результаты, полученные с помощью прибора TS, с результатами мазков, исследованных по Папаниколау, мы увидели следующее: у 14 женщин с нормальными результатами мазков в случае использования прибора TS были получены атипичные результаты (2,8%); у двух из трех женщин с наличием ASCUS (66,7 %) и двух из четырех женщин с LSIL (50 %) результаты, полученные с помощью прибора TS, были нормальными, и ни у одной из пациенток на фоне клеток эндометрия в случае
использования прибора TS не было получено ни одного атипичного результата (рисунок 4). Кольпоскопию прошли 30 женщин, из них у 13 (43,3 %) женщин в ходе кольпоскопии были получены результаты, указывающие на низкую степень злокачественности, и только у одной (3,3 %) женщины результаты указывали на высокую степень злокачественности. У девяти женщин (30 %) наблюдался сосудистый рисунок, в то время как признаков микроинвазии не было выявлено ни у одной из них (рисунок 5). Что касается результатов биопсии, то у трех женщин была обнаружена ЦИН1, у двух женщин – ЦИН2+, а у одной – железистая гиперплазия. 

Рисунок 4. Распределение результатов, полученных с использованием прибора TruScreen, в зависимости от результатов мазков, исследованных по Папаниколау Сокращения; ASCUS: клетки плоского эпителия с атипией неопределенного происхождения, HSIL: плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени злокачественности, LSIL: плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени злокачественности.

Рисунок 5. Распределение результатов кольпоскопии * Неудовлетворительные результаты кольпоскопии указывают на невозможность визуализации зоны перехода плоского эпителия в цилиндрический эпителий. Сокращения: SCJ: зона перехода плоского эпителия в цилиндрический эпителий 

Эффективность скрининга, выполненного с помощью прибора TruScreen и путем исследования мазков по Папаниколау 

Чувствительность исследования в случае использования прибора TS составила 83,3 % (95 % ДИ: 35,9 – 99,6 %), а специфичность – 95 % (95 % ДИ: 92,7 – 96,8 %) при выявлении патологически диагностированных новообразований шейки матки по сравнению с 66,7 % (95 % ДИ: 22,3 – 95,7 %) и 98,2 % (95 % ДИ: 96,6 – 99,2 %) при исследовании мазков по Папаниколау, соответственно. Разница между обоими инструментами, используемыми для скринингового обследования, не была статистически значимой (p = 0,91). Для женщин с ЦИН1 чувствительность исследования в случае использования прибора TS составила 66,7 % (95 % ДИ: 12,5 – 98  %), а специфичность – 95,6 % (95 % ДИ: 93,4 – 97,2 %) по сравнению с 66,7 % (95 % ДИ: 12,5 – 98 %) и 98,2 % (95 % ДИ: 96,6 – 99,2 %) при исследовании мазков по Папаниколау, соответственно. Что касается  поражений ЦИН2+, чувствительность (100 %; 95 % ДИ: 15,8 – 100 %) и специфичность (95,6 %; 95 % ДИ: 93,4 – 97,2 %) исследования в случае использования прибора TS и чувствительность (100 %; 95 % ДИ: 15,8 – 100 %) и специфичность (98,6 %; 95 % ДИ: 97,1 – 99,4 %) при исследовании мазков по Папаниколау были высокими. Значительной разницы в результатах скрининга, выполненного путем использования прибора TS и исследования мазков по Папаниколау, в отношении железистой гиперплазии выявлено не было (таблица 2).

При сочетанном использовании прибора TS и мазков, исследуемых по Папаниколау, были получены следующие диагностические параметры: при выявлении патологически диагностированных новообразований шейки матки чувствительность составила 100 % (95 % ДИ: 54,1 – 100 %), а специфичность – 99,8 % (95 % ДИ: 98,89 – 99,9 %). Для женщин с ЦИН1 чувствительность составила 100 % (95 % ДИ: 54,1 – 100 %), а специфичность – 99,8 % (95 % ДИ: 98,89 – 99,99 %). В то время как для поражений ЦИН2+ чувствительность составила 100 % (95 % ДИ: 54,1 – 100 %), а специфичность – 99,80 % (95 % ДИ: 98,89 – 99,99 %). Эти данные свидетельствуют о безупречном соответствии результатов, полученных с помощью прибора TS при диагностике пяти патологически подтвержденных случаев неоплазии шейки матки. Однако из-за крайне ограниченного размера выборки, включающей всего пять случаев неоплазии шейки матки, к этим результатам следует относиться с осторожностью. Для оценки диагностической точности комбинированного подхода к обследованию, заключающегося в использовании прибора TS и исследовании мазков по Папаниколау, необходимы дальнейшие исследования с участием более крупной когорты.

Обсуждение

В последние годы в ряде развитых стран отмечается значительное снижение уровня распространенности рака шейки матки и смертности от него, в основном благодаря реализации национальных программ скрининга [26-28]. Тем не менее, уровень распространенности и смертности от рака шейки матки в ближневосточном регионе остается значительным и увеличился за период с 2000 по 2017 год [29]. Хотя такой рост можно объяснить улучшением доступа к медицинским услугам и изменением в образе жизни [29], предыдущие отчеты указывают на то, что недостаточная эффективность реализации программ скрининга и нехватка квалифицированного персонала также являются основными факторами [30].

Хотя цитологическое исследование считается основным инструментом скрининга в странах Ближнего Востока, включая Саудовскую Аравию, оно имеет ряд недостатков, включая необходимость забора образцов шейки матки, лабораторного оборудования и квалифицированных специалистов-цитопатологов. Все это ограничивает доступность цитологического исследования в сельских районах и районах с низкими ресурсами. Кроме того, в некоторых регионах мира исследование мазков по Папаниколау может быть ограниченно приемлемым с точки зрения культурного восприятия [31-33]. Поэтому существует нерешенная потребность в более практичном, но точном инструменте для скрининга рака шейки матки. С помощью прибора TS можно быстро и практично оценить размеры новообразований в области шейки матки, определив реакцию напряжения на различные частоты, подаваемые на ткань шейки матки [18]. Хотя с помощью прибора TS нельзя определить степень патологических изменений, растущее число доказательств свидетельствует о том, что прибор TS обладает высокой скрининговой эффективностью в выявлении новообразований шейки матки [34]. В ходе сравнительного исследования, проведенного с использованием прибора TS и обычного Пап-теста в больнице Уиттингтон в Лондоне, было установлено, что использование прибора TS связано со значительно меньшей болезненностью, меньшим уровнем оказываемого давления и меньшей интенсивностью соскабливания по сравнению с использованием шпателя или щеточки, используемых для сбора клеток с шейки матки при цитологическом скрининге [22]. Кроме того, женщины предпочитали получать немедленный результат [22].

В настоящем исследовании было показано, что прибор TS, работающий в режиме «реального времени» обладает высокой чувствительностью (83,3 %) и специфичностью (95 %) в отношении выявления неоплазии шейки матки, что сопоставимо с результатами LBC. Скрининговая эффективность в случае применения прибора TS была одинаковой при поражении ЦИН1, ЦИН2+ и железистой гиперплазии (чувствительность от 66,7 до 100 % и специфичность почти 96 %). Помимо этого, в случае применения прибора TS был получен высокий показатель PPV, что подчеркивает роль прибора в снижении затрат, связанных со скринингом, за счет уменьшения числа женщин, которые без необходимости проходят кольпоскопию и биопсию. Кроме того, наши результаты показали, что частота получения положительных результатов в случае применения прибора TS заметно возрастала с увеличением тяжести поражения.

Кроме того, результаты LBC показали, что частота выявления ASCUS составила 0,6 %, что ниже, чем установленные ранее более высокие процентные значения. Такое расхождение может объясняться относительно небольшим размером выборки, различными характеристиками популяции и пилотным характером нашего исследования. Несмотря на меньшую распространенность, группа пациенток, у которых были выявлены ASCUS, является клинически значимой, поскольку эти случаи часто представляют собой диагностическую проблему для патоморфологов (которые используют этот вариант в качестве безопасной альтернативы LSIL) в нашем регионе из-за потенциальной гипердиагностики LSIL и связанных с этим социальных последствий в культуре Саудовской Аравии.

Наши результаты согласуются с результатами предыдущего проспективного исследования, в котором было показано, что чувствительность исследования и частота получения NPV в случае использования прибора TS при выявлении патологических изменений в области шейки матки составляют 86,1 % и 89,5 %, соответственно [34]. Более того, в одном из недавних отчетов было показано, что чувствительность и специфичность 
исследования в случае использования прибора TS при выявлении ЦИН2+ у ВПЧ-положительных пациенток составляют 96,3 % и 46,4 %, соответственно [19]. В предыдущем мета-анализе чувствительность и 
специфичность исследования в случае использования прибора TS составили 76 % и 69 %, соответственно [35].

По данным других отчетов, чувствительность исследования в случае использования прибора TS была ниже, чем в наших результатах. Например, Кампос (Campos) и соавт. сообщили о чувствительности на уровне 43 % при выявлении интраэпителиальных поражений высокой степени тяжести. Тем не менее, в данном исследовании было показано хорошее или отличное соответствие между результатами, полученными в случае использования прибора TS, и результатами кольпоскопии [18]. Такое расхождение в опубликованной литературе может быть связано с различиями в обследуемой популяции, стандартным методом выявления патологических изменений и/или методологическими различиями при расчете эффективности скрининга в случае использования прибора TS. Комбинированное использование прибора TS наряду с исследованием мазков по Папаниколау может быть
целесообразным в определенных клинических ситуациях, когда максимальная точность диагностики имеет решающее значение. Например, такой подход может быть эффективным для групп повышенного риска, включая
женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией, иммуносупрессией или предшествующими патологическими изменениями в шейке матки. Кроме того, количество необоснованных направлений на кольпоскопию может быть сведено к минимуму за счет повышения эффективности отбора пациенток в условиях ограниченных ресурсов. Такая комбинация также может помочь определить приоритетность случаев высокого риска для последующего наблюдения в регионах с ограниченным доступом к кольпоскопии. Поэтому внедрение такого совместного тестирования может быть стратегическим решением в отдельных клинических ситуациях, но не повседневной практикой.

В литературе все чаще встречаются данные о том, что комбинированное использование прибора TS с другими методами исследования позволяет повысить точность и снизить необходимость в выполнении
кольпоскопии. Вэй (Wei) и соавт. сообщили о том, что исследование, проведенное с помощью прибора TS, имеет более высокую чувствительность и специфичность, чем исследование мазков по Папаниколау. Тем не менее, когда эти два метода были объединены, чувствительность и специфичность исследования увеличились [21], что согласуется с нашими результатами. Наибольшую чувствительность (96,3 %) и специфичность (83,6 %) при обнаружении ЦИН2+ показало комбинированное исследование на ВПЧ 16/18 и использование прибора TS (оба варианта исследования показали положительные результаты) [19]. Однако мы признаем, что при
совместном проведении исследований неизбежен компромисс между чувствительностью и специфичностью. Чувствительность может быть увеличена, если положительные результаты появляются при последующем наблюдении, но это будет происходить за счет снижения специфичности из-за большего количества ложноположительных результатов. И наоборот, если действовать только в тех случаях, когда оба теста оказываются положительными (+/+), можно пропустить некоторое количество истинно положительных результатов, что снизит чувствительность.

 В недавнем исследовании было показано, что тонкослойный жидкостный цитологический  тест (ТСТ) в сочетании с исследованием на ВПЧ имел значительно меньшую специфичность (39,9 %), чем исследование на ВПЧ, выполненное в сочетании с исследованием с помощью прибора TS (50 %), при выявлении ЦИН2+ у женщин с положительными результатами на ВПЧ высокого риска, при этом чувствительность этих двух комбинаций была сопоставимой (93,94 % по сравнению с 87,88 %). Аналогичная картина наблюдалась и у пациенток с ЦИН3+ [21]. Таким образом, комбинированное использование прибора TS и исследование на ВПЧ обладает отличным потенциалом для эффективного скрининга рака шейки матки. Исследования, проведенные в Польше, показали аналогичные результаты [36-38]. Мы также отмечаем тенденцию к использованию тестирования на ВПЧ в качестве инструмента первичного скрининга, особенно с учетом его высоких диагностических возможностей. Однако использование прибора TruScreen может стать реальной альтернативой в определенных сценариях, особенно в условиях ограниченных ресурсов, когда доступ к тестированию на ВПЧ ограничен из-за высокой стоимости и требований к инфраструктуре. Этот вариант также подходит для тех мест, где требуется массовое скрининговое обследование, при тех же ограничениях. Для анализа и проверки достоверности этого вывода необходимы дальнейшие исследования. 

Насколько нам известно, данное исследование представляет собой первое наблюдательное пилотное исследование по оценке целесообразности и диагностической эффективности использования прибора TruScreen и проведения исследований мазков по Папаниколау для выявления патологических изменений в области шейки матки на Ближнем Востоке. Хотя размер выборки в 507 участников исследования превышает типичный диапазон для пилотных исследований, он позволяет провести надежную первоначальную оценку этих скрининговых инструментов. Будучи пилотным, это исследование предоставляет ценные предварительные данные, которые могут послужить основой для проведения более крупных популяционных исследований, чтобы подтвердить полученные результаты и оценить их обобщаемость. Хотя проспективный дизайн сбора данных является преимуществом данного исследования, относительно небольшой размер выборки, зависящий от пилотного характера исследования, особенно среди женщин,  направленных на кольпоскопию, ограничивает возможности исследования, чтобы сделать окончательные выводы. Кроме того, чувствительность и специфичность могут быть завышены, если использовать только атипичные результаты скрининга. Однако такой подход, соответствующий клинической практике и этическому кодексу, запрещал подвергать инвазивному вмешательству случаи, не вызывающие подозрений; это могло  привести к игнорированию случаев, когда были получены ложноотрицательные результаты. Кроме того, одним из ограничений нашего исследования является отсутствие доступа к параметру pNOR (вероятность получения нормального результата) в приборе TruScreen, который мог бы дать дополнительные сведения о диагностической точности прибора. В последующих исследованиях следует изучить возможность интеграции значений pNOR с анализом рабочих характеристических кривых (ROC) для оптимизации эффективности скрининга и определения идеальных пороговых значений минимальных диагностически значимых результатов. Следовательно, эти результаты следует считать предварительными и исследовательскими, требующими дальнейшего изучения в более крупной и репрезентативной популяции с более рандомизированной выборкой в группе с нормальными результатами. Учитывая ограничения исследования, его результаты лучше всего интерпретировать как пилотное исследование для информирования последующих исследований о потенциале использования прибора TS в качестве инструмента скрининга рака шейки матки в региональном масштабе. Кроме того, многоцентровый подход обеспечивает более широкую базу для будущих исследований и помогает  устранить потенциальные различия в клинических рабочих процессах.

Таблица 2: Эффективность скрининга с помощью прибора TruScreen и ПАП-теста

^# Хи-квадрат или точный критерий Фишера; * В случае использования прибора Truscreen по сравнению с мазком по Папаниколау.

Заключение

Прибор TS демонстрирует потенциальные возможности использования в качестве надежного и практичного скринингового инструмента для выявления новообразований шейки матки, не требующего образцов шейки матки, наличия лабораторного оборудования и высококвалифицированного персонала. Хотя в данном исследовании обследования проводили врачи, медсестер потенциально можно обучить самостоятельно проводить
обследование с помощью прибора TS в рамках скрининговых программ. Прибор TS позволяет проводить быстрый скрининг с получением точных результатов в большинстве случаев. Более того, использование прибора
ТС потенциально может способствовать применению подхода «увидел-лечи», хотя для подтверждения данного утверждения необходимы дополнительные доказательства.

Наши результаты позволяют предварительно оценить прибор TS в качестве потенциального компонента стратегии скринингового обследования на рак шейки матки в странах, где отсутствуют соответствующие национальные программы. Однако для подтверждения клинической эффективности применения прибора TS в ближневосточной популяции необходимы дополнительные исследования, особенно в отношении ведения случаев, когда были выявлены ASCUS, которые не были подвергнуты биопсии в данном исследовании. 

Сокращения

 TS – прибор TruScreen™
LBC – жидкостная цитология
ЦИН – цервикальная интраэпителиальная неоплазия
GLOBOCAN – глобальная статистика по раку
ВПЧ – вирус папилломы человека
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
LEEP – процедура петлевого электрохирургического иссечения
VIA – визуальный осмотр с использованием уксусной кислоты
STARD – стандарты предоставления отчетов о диагностической точности
IRB – институциональный наблюдательный совет
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
СО – стандартное отклонение
ДИ – доверительный интервал
PPV – прогностическое значение положительного результата
NPV – прогностическое значение отрицательного результата
ASCUS – клетки плоского эпителия с атипией неопределенного происхождения
HSIL – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени злокачественности
LSIL – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени злокачественности

Текст поступил в редакцию: 25 июня 2024 года. Текст был
утвержден: 11 апреля 2025 года
Статья опубликована в Интернете: 21 апреля 2025 года

Справочная литература

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J cancer. 2015;136(5):E359–86.
2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–49.
3. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014;64(1):9–29.
4. Mandelblatt JS, Lawrence WF, Gaffikin L, Limpahayom KK, Lumbiganon P, Warakamin S, et al. Costs and Benefits of Different Strategies to Screen for Cervical Cancer in Less-Developed Countries. JNCI J Natl Cancer Inst.
2002;94(19):1469–83.
5. Allameh T, Khanjani S, Mohammadizadeh F, Refaei E. Diagnostic value of the combination of TruScreen and Pap smear in screening cervical epithelial lesions: Does it add advantages over the Pap smear alone? Open J Obstet Gynecol. 2013;03(03):341–6.
6. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, Herrero R, Castellsagué X, Shah KV, et al. Epidemiologic Classification of Human Papillomavirus Types Associated with Cervical Cancer. N Engl J Med. 2003;348(6):518–27.
7. Matsumoto K, Oki A, Furuta R, Maeda H, Yasugi T, Takatsuka N, et al. Predicting the progression of cervical precursor lesions by human papillomavirus genotyping: a prospective cohort study. Int J cancer. 2011;128(12):2898–910.
8. Holowaty P, Miller AB, Rohan T, To T. Natural History of Dysplasia of the Uterine Cervix. JNCI J Natl Cancer Inst. 1999;91(3):252–8.
9. Dorji N, Tshering S, Choden S, Chhetri M, Bhujel D, Wangden T, et al. Evaluation of the diagnostic performance of colposcopy in the diagnosis of histologic cervical intraepithelial neoplasia 2+ (CIN2+). BMC Cancer. 2022;22(1):930.
10. Stefan DC, Dangou JM, Barango P, Mahamadou ID, Kapambwe S. Targeting elimination of cervical cancer by 2030: a baseline assessment in six African countries—part II. Ecancermedicalscience. 2022;16:1454.
11. UN General Assembly, Transforming our world: the 2030 Agenda for Sustainable Development, A/RES/70/1, 21 October 2015. https:// www.refworld.org/legal/resolution/unga/2015/en/111816. Accessed 15 Apr 2025.
12. World Health Organization. Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem and its associated goals and targets for the period 2020–2030. United Nations General Assembly. 2020;2:1–56.
13. Lazcano-Ponce E, Palacio-Mejia LS, Allen-Leigh B, Yunes-Diaz E, Alonso P, Schiavon R, et al. Decreasing Cervical Cancer Mortality in Mexico: Effect of Papanicolaou Coverage, Birthrate, and the Importance of Diagnostic Validity of
Cytology. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(10):2808–17.
14. Barut MU, Kale A, Kuyumcuoğlu U, Bozkurt M, Ağaçayak E, Özekinci S, et al. Analysis of Sensitivity, Specificity, and Positive and Negative Predictive Values of Smear and Colposcopy in Diagnosis of Premalignant and Malignant
Cervical Lesions. Med Sci Monit. 2015;21:3860.
15. Louwers J, Kocken M, ter Harmsel W, Verheijen R. Digital colposcopy: ready for use? An overview of literature. BJOG An Int J Obstet Gynaecol.2009;116(2):220–9.
16. Sauvaget C, Fayette JM, Muwonge R, Wesley R, Sankaranarayanan R. Accuracy of visual inspection with acetic acid for cervical cancer screening. Int J Gynecol Obstet. 2011;113(1):14–24.
17. Bedell SL, Goldstein LS, Goldstein AR, Goldstein AT. Cervical Cancer Screening: Past, Present, and Future. Sex Med Rev. 2020;8(1):28–37.
18. Salazar-Campos J, González-Enciso A, Díaz-Molina R, Lara-Hernández M, Coronel-Martínez J, Pérez-Plasencia C, et al. Cervicouterine cancer screening – TruScreen™ vs. conventional cytology: Pilot study. J Cytol. 2018;35(3):143.
19. Wang Z, Kang Y, Yu F, Zhong FH, Huang K, Zhou X, et al. TruScreen detection of cervical tissues for high-risk human papillomavirusinfected women during the COVID-19 pandemic. Futur Oncol. 2021;17(10):1197–207.
20. Ma Y, Di J, Bi H, Zhao Q, Qin T, Xu W, et al. Comparison of the detection rate of cervical lesion with TruScreen, LBC test and HPV test: A Real-world study based on population screening of cervical cancer in rural areas of China. PLoS ONE. 2020;15(7):e0233986.
21. Wei Y, Wang W, Cheng M, Hong Z, Gu L, Niu J, et al. Clinical evaluation of a real-time optoelectronic device in cervical cancer screening. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021;266:182–6.
22. Singer A, Coppleson M, Canfell K, Skladnev V, Mackellar G, Pisal N, et al. A real time optoelectronic device as an adjunct to the Pap smear for cervical screening: A multicenter evaluation. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(6):804–11.
23. Noel-Storr AH, McCleery JM, Richard E, Ritchie CW, Flicker L, Cullum SJ, et al. Reporting standards for studies of diagnostic test accuracy in dementia: The STARDdem Initiative. Neurology. 2014;83(4):364–73.
24. Pangarkar MA. The Bethesda System for reporting cervical cytology. Cytojournal. 2022;19:28. 
25. Public Health England publications. Cervical screening: histopathology reporting handbook, NHS England. Gateway number: GW-1223. Updated 27 September 2024.
 https://www.gov.uk/government/publications/cervicalscreening-histopathology-reporting-handbook/cervicalscreeningprogramme-histopathology-reporting-guidance.
26. Australian Institute of Health and Welfare. Cervical screening in Australia 2019. Cancer series no. 123. Cat. no. CAN 124. Canberra: AIHW.
https://www.aihw.gov.au/getmedia/6a9ffb2c-0c3b-45a1-b7b5-0c259bde634c/aihw-can-124.pdf?v=20230605165529&inline=true.
27. World Health Organization. Comprehensive Cervical Cancer Control: A Guide to Essential Practice. 2nd ed. Geneva: WHO; 2014. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK269619/. PMID: 25642554.
28. Peto J, Gilham C, Fletcher O, Matthews FE. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK. Lancet. 2004;364(9430):249–56. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673604166749.
29. Safaeian F, Ghaemimood S, El-Khatib Z, Enayati S, Mirkazemi R, Reeder B. Burden of Cervical Cancer in the Eastern Mediterranean Region During the Years 2000 and 2017: Retrospective Data Analysis of the Global Burden of Disease Study. JMIR Public Heal Surveill. 2021;7(5):e22160. 
30. Alhamlan FS, AlAhdal MNA, Al-Zahrani AS, Almatrrouk SA. Human papillomaviruses: The cervical cancer saga in developing countries. J Infect Dev Ctries. 2017;11(11):819–25.
31. Nikumbh DB, Nikumbh RD, Kanthikar SN. Limitations of cytological cervical cancer screening (Papanicolaou test) regarding technical and cultural aspect in rural India. South Asian J Cancer. 2016;05(02):079–079.
32. Boone JD, Erickson BK, Huh WK. New insights into cervical cancer screening. J Gynecol Oncol. 2012;23(4):282.
33. Nasser H, AlAyyaf M, Atallah A, Aminulislam M, Rizwan L, Aodah A, et al. Eleven-year review of data on Pap smears in Saudi Arabia: We need more focus on glandular abnormalities! Ann Saudi Med. 2017;37(4):265–71.
34. Ozgu E, Yildiz Y, Salman Ozgu B, Oz M, Danisman N, Gungor T. Efficacy of a real time optoelectronic device (TruScreen™) in detecting cervical intraepithelial pathologies: a prospective observational study. J Turkish Ger Gynecol Assoc. 2015;16(1):41–4.
35. Yang H, Zhang X, Hao Z. The diagnostic accuracy of a realtime optoelectronic device in cervical cancer screening. Medicine (Baltimore). 2018;97(29):e11439.
36. Pruski D, Przybylski M, Kędzia W, Kędzia H, Jagielska-Pruska J, Spaczyński M. Optoelectronic method for detection of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer. Opto- Electronics Rev. 2011;19(4). Available from:
http://www.degruyter.com/view/j/oere.2011.19.issue-4/s11772-011-0040-4/s11772-011-0040-4.xml.
37. Pruski D, Kedzia W, Przybylski M, Józefiak A, Purol M, Spaczyński M. [Assessment of optoelectronic method and molecular test usefulness for cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer detection]. Ginekol Pol.  2010;81(6):426–30. Available from:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20695191.
38. Pruski D, Kedzia W, Przybylski M, Józefiak A, Kedzia H, Spaczyński M. [Assesment of real optoelectronic method in the detection of cervical intraepithelial neoplasia]. Ginekol Pol. 2008 May;79(5):342–6. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18624109.